Hämophilie

Kurzübersicht

• Beschreibung: Hämophilie ist eine angeborene Störung der Blutgerinnung . Es gibt zwei Hauptformen: Hämophilie A und B.
• Verlauf und Prognose: Hämophilie ist nicht heilbar. Mit der richtigen Behandlung lassen sich aber Blutungen und Komplikationen vorbeugen.
• Symptome: Erhöhte Blutungsneigung, wodurch es leicht zu Blutungen und Blutergüssen kommt.
• Behandlung: v.a. Ersatz des fehlenden Gerinnungsfaktors; in bestimmten Fällen Antikörpertherapie oder Gentherapie; in leichten Fällen ggf. Desmopressin.
• Ursache und Risikofaktoren: Genetisch bedingter Mangel beziehungsweise Defekt bestimmter Eiweiße, die für die Blutgerinnung notwendig sind (Gerinnungsfaktoren).
• Diagnostik: Erhebung der Krankengeschichte, Messung verschiedener Blutparameter (aPTT, Quick-Wert , Plasmathrombinzeit , Blutungszeit, Anzahl der Blutplättchen), Bestimmung der Aktivität relevanter Gerinnungsfaktoren.
• Vorbeugen: Aufgrund genetischer Ursache nicht möglich; die richtige Behandlung verhindert aber übermäßige und potenziell lebensbedrohliche Blutungen.

Was ist Hämophilie?

Bei Menschen mit Hämophilie ist die Blutgerinnung gestört. Den Betroffenen – Bluterkranke oder "Bluter" genannt – fehlen bestimmte (funktionstüchtige) Eiweiße im Blut , die nötig sind, damit das Blut gerinnt. Diese sogenannten Gerinnungsfaktoren sorgen dafür, dass sich im Falle einer Verletzung Blutgerinnsel bilden, die die Wunde verschließen.

Werden diese Gerinnungsfaktoren nicht in ausreichendem Maße oder in genügender Qualität gebildet, ist die Blutgerinnung gestört. Deshalb neigen Hämophilie-Patienten zu übermäßig langen oder starken Blutungen.

Übrigens: Hämophilie zählt nicht zu den bösartigen Bluterkrankungen (wie Blutkrebs = Leukämie )!

Der medizinische Fachausdruck für eine Blutgerinnungsstörung mit erhöhter Blutungsneigung lautet "hämorrhagische Diathese". Die allgemeine Bezeichnung für eine Gerinnungsstörung ist "Koagulopathie".

Hämophilie: Formen

Es gibt verschiedene Gerinnungsfaktoren. Je nachdem, welcher Gerinnungsfaktor bei einer Hämophilie betroffen ist, unterscheiden Mediziner verschiedene Formen der Erkrankung. Die wichtigsten sind die Hämophilie A und die Hämophilie B:

• Hämophilie A : Hier geht es um den Gerinnungsfaktor VIII (Antihämophiles Globulin A). Entweder produziert der Körper ihn nicht in ausreichender Menge oder er ist defekt. Etwa 85 Prozent aller Bluterkranken leiden an Hämophilie A. Fast alle sind Männer.
• Hämophilie B : Den Betroffenen fehlt der Gerinnungsfaktor IX (Antihämophiles Globulin B oder Christmas-Faktor). Auch hier sind sie meist männlich.

In seltenen Fällen treten weitere Gerinnungsstörungen auf, die auf einem Mangel an Gerinnungsfaktoren beruhen. Auch bei ihnen zeigt sich eine erhöhte Blutungsneigung. Es zählen dazu beispielsweise Hämophilie C (Mangel an funktionstüchtigem Faktor XI) und Parahämophilie (Mangel an funktionstüchtigem Faktor V).

Eine ebenfalls meist vererbte Blutungsstörung ist das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, auch von-Willebrand-Syndrom (vWS) genannt. Hier ist das Transportprotein von Gerinnungsfaktor VIII – der von-Willebrand-Faktor – in zu geringer Menge vorhanden oder defekt. Das führt wie bei Hämophilie A und B zu einer gesteigerten Blutungsneigung. Mehr darüber lesen Sie im Beitrag " von-Willebrand-Syndrom ".

Wie verläuft Hämophilie A und B?

Die meisten Menschen mit der Bluterkrankheit sind von der Hämophilie A betroffen. Die Krankheit besteht von Geburt an und verläuft chronisch.

Hämophilie A ist – wie andere Formen – bislang nicht heilbar. Es gibt jedoch Therapien, welche die Auswirkungen der Hämophilie beziehungsweise des Mangels an Gerinnungsfaktoren ausgleichen. Damit haben Menschen mit Hämophilie heute in der Regel die gleiche Lebenserwartung wie Gesunde.

Ohne Behandlung können "Bluter" selbst bei kleineren Verletzungen auffallend heftig oder lange bluten. Es passiert zwar nur sehr selten, dass Menschen mit Hämophilie infolge einer Verletzung verbluten. Aber die übermäßigen Blutungen schädigen auf die Dauer verschiedene Organe.

Besonders bei schwerer Hämophilie treten oft wiederholt Einblutungen in die Gelenke auf. In der Folge kann das betroffene Gelenk sich verformen, vorzeitig verschleißen ( Arthrose ) und allmählich versteifen. Menschen mit fortgeschrittener Arthrose schaffen es nicht mehr, Arme und Beine ausreichend zu bewegen und sind oftmals auf einen Rollstuhl angewiesen.

Wie die Hämophilie im Einzelfall verläuft, hängt neben der Therapie auch davon ab, wie schwer die Krankheit bei den Betroffenen ausgeprägt ist.

Was sind die Symptome?

Die Symptome bei Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel) und Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) sind gleich – obwohl jeweils ein anderer Gerinnungsfaktor betroffen ist.

Die meisten Betroffenen bekommen schon im Kindesalter häufig "blaue Flecken" ( Hämatome ). Zudem sind bei Hämophilie prinzipiell innere Blutungen in jedem Organbereich möglich.

Typisch sind Einblutungen in Gelenke . Diese treten vor allem bei schwerer Hämophilie oft spontan (also ohne vorheriges Trauma wie etwa eine Sturzverletzung) auf. Durch die Einblutung entzündet sich die "Gelenkschmiere" (Gelenkflüssigkeit, Synovia). Mediziner sprechen dann von einer akuten Synovitis . Sie äußert sich in einem geschwollenen, überwärmten Gelenk. Die Haut darüber ist rötlich verfärbt. Das Gelenk ist berührungsempfindlich und in seiner Beweglichkeit schmerzhaft eingeschränkt. Deshalb nehmen Betroffene oft eine Schonhaltung ein.

Aus der akuten kann sich eine chronische Synovitis entwickeln. Das passiert vor allem, wenn die akute Entzündung zu spät oder nicht ausreichend behandelt wird. Die Symptome einer chronischen Synovitis können variieren. Oftmals beobachtet man etwa Muskelschwund und eine eingeschränkte Gelenkbewegung. Diese Einschränkung ist aber geringer als bei einer akuten Entzündung. Auch Schmerzen fallen bei einer chronischen Synovitis geringer aus oder fehlen sogar ganz.

Die chronische Synovitis bei Hämophilie kann bleibende Gelenkveränderungen nach sich ziehen. Mediziner sprechen hier von hämophiler Arthropathie .

Eine Synovitis bei Hämophilie kann grundsätzlich an allen Gelenken auftreten. Am häufigsten sind aber Knie-, Ellenbogen- und Sprunggelenk betroffen.

Weitere mögliche Hämophilie-Symptome können sich durch Einblutungen in die Muskulatur ergeben: Die Blutungen schädigen das Muskelgewebe und führen in schweren Fällen zu Muskelschwäche .

Starke Blutungen im Mund-Rachen-Raum beeinträchtigen die Atemwege. Selten, aber ebenfalls gefährlich sind Blutungen im Gehirn : Sie beeinträchtigen zum Beispiel das Denkvermögen und die Konzentration. Bei schweren Hirnblutungen besteht sogar Lebensgefahr!

Auch Blutungen im Bauchraum sind im Extremfall lebensbedrohlich.

Hämophilie: Schweregrade

Vom Schweregrad der Bluterkrankheit hängt ab, wie deutlich sich Symptome zeigen. Generell gilt: Je weniger funktionstüchtige Gerinnungsfaktoren vorhanden sind, desto stärker ausgeprägt ist das Krankheitsbild.

Die Einteilung in drei Schweregrade bei Hämophilie A und B richtet sich danach, wie sehr die Aktivität der Gerinnungsfaktoren im Vergleich zu ihrer Funktion bei gesunden Menschen vermindert ist:

Milde Hämophilie

Die Faktoraktivität beträgt sechs bis 40 Prozent der normalen Aktivität eines Gesunden. Die Betroffenen merken von ihrer Erkrankung oft nicht viel. Deshalb wird die Hämophilie bei vielen erst im Jugend- oder Erwachsenenalter entdeckt, wenn Operationsschnitte oder größere Verletzungen länger als erwartet bluten.

Mittelschwere Hämophilie

Die Aktivität der Gerinnungsfaktoren (Faktoraktivität) liegt bei einem bis fünf Prozent der normalen Aktivität. Die Beschwerden treten meist schon in den ersten Lebensjahren offen zutage mit ungewöhnlich lang anhaltenden Blutungen und gehäuft auftretenden Blutergüssen. Wie bei der milden Hämophilie sind Blutungen in der Regel die Folge von Verletzungen oder Operationen. Spontane Blutungen sind selten.

Schwere Hämophilie

Die Faktoraktivität beträgt weniger als ein Prozent der normalen Aktivität. Kleinste Verletzungen oder Stöße lösen bei den Betroffenen starke Blutungen unter der Haut (Blutergüsse) aus. Auch innere Blutungen treten häufiger auf, zum Beispiel schmerzhafte Einblutungen in die großen Gelenke wie Knie oder Ellenbogen . Typischerweise haben viele Blutungen keine erkennbare Ursache. Mediziner sprechen dann von Spontanblutungen.

Wie wird Hämophilie behandelt?

Die Hämophilie-Therapie richtet sich nach Art und Schweregrad der Bluterkrankheit. Der behandelnde Arzt wird für jeden Patienten einen passenden Therapieplan erstellen.

Faktorkonzentrate

Die wichtigste Form der Hämophilie-Behandlung ist die Gabe von sogenannten Faktorkonzentraten als Ersatz für den jeweils fehlenden Gerinnungsfaktor (Substitutionstherapie): Die Betroffenen erhalten aus Blutplasma gewonnene oder gentechnisch hergestellte Konzentrate des Blutgerinnungsfaktors VIII (für Hämophilie A) beziehungsweise IX (für Hämophilie B).

Faktorkonzentrate müssen in eine Vene gespritzt werden. Viele Betroffene lernen, sie sich selbst zu injizieren. Dadurch gewinnen sie viel Unabhängigkeit trotz der Erkrankung.

Bei leichter Hämophilie ist die Gabe von Faktorenkonzentrat nur im Bedarfsfall notwendig ( Bedarfsbehandlung ): Der Gerinnungshemmer wird etwa bei einer stärkeren Blutung oder vor einer geplanten Operation verabreicht. Kleinere Verletzungen wie beispielsweise Schürfwunden dagegen benötigen keine Behandlung mit Faktorkonzentrat. Die Blutung lässt sich meist durch leichten Druck auf die blutende Stelle stillen.

Menschen mit einer mittelschweren bis schweren Hämophilie dagegen müssen sich Präparate mit dem fehlenden Gerinnungsfaktor regelmäßig spritzen ( Dauerbehandlung ). Wie häufig das notwendig ist, hängt unter anderem von dem jeweiligen Präparat, der Aktivität des Patienten sowie seiner individuellen Blutungsneigung ab.

Eine mögliche Komplikation bei der Behandlung mit Faktorkonzentraten ist die sogenannte Hemmkörper-Hämophilie : Manche Menschen bilden Antikörper (Hemmkörper) gegen die Gerinnungsfaktoren im Faktorenkonzentrat. Diese inaktivieren den zugesetzten Gerinnungsfaktor. Die Therapie ist dann nicht so wirksam wie gewünscht. Die Komplikation tritt bei Menschen mit Hämophilie A deutlich häufiger auf als bei Menschen mit Hämophilie B.

In den 1960er und 1970er Jahren steckten sich in Deutschland viele Menschen durch verunreinigte Faktorenpräparate mit Hepatitis -Viren und/oder HIV an. Das ist heute praktisch nicht mehr möglich: Blutplasma wird streng kontrolliert und vorbehandelt, bevor es verabreicht wird. Bei gentechnisch hergestellten Faktorenkonzentraten besteht generell keine Ansteckungsgefahr.

Desmopressin

In leichten Fällen von Hämophilie A genügt es oftmals, bedarfsweise (z.B. bei leichten Blutungen) Desmopression (DDAVP) zu verabreichen, etwa als Infusion . Es handelt sich dabei um ein künstlich hergestelltes Eiweiß, das sich vom körpereigenen Hormon Vasopressin (Adiuretin, ADH) ableitet.

Desmopressin bewirkt, dass die innere Gefäßwand (Endothel) gespeicherte Faktoren für die Blutgerinnung freisetzt: den Gerinnungsfaktor VIII und sein Trägerprotein, den von-Willebrand-Faktor (vWF). Weil diese Speichermengen im Endothel aber begrenzt sind, kann den Wirkstoff nur wenige Tage verabreicht werden.

Desmopressin hält Wasser im Körper zurück, verringert also die Menge an Urin . Als Nebenwirkung der DDAVP-Therapie kann sich deshalb eine Wasservergiftung (Wasserintoxikation) entwickeln, welche die Blutsalze ( Elektrolyte ) aus dem Gleichgewicht bringt. Das kann zum Beispiel Krampfanfälle nach sich ziehen.

Antikörpertherapie

Bei Hämophilie A gibt es eine weitere Therapiemöglichkeit: die regelmäßige Gabe eines künstlich hergestellten Antikörpers (Emicizumab). Dieser bindet gleichzeitig an die Gerinnungsfaktoren IXa und X, wie das normalerweise der Gerinnungsfaktor VIII macht. Emicizumab übernimmt also die Rolle des bei Hämophilie A fehlenden Faktors in der Gerinnungskaskade. Damit lassen sich Blutungen vorbeugen.

Emicizumab kann einmal pro Woche, alle zwei oder vier Wochen unter die Haut (subkutan) gespritzt werden.

Gentherapie

Seit 2022 ist in der Europäischen Union das erste Gentherapeutikum für Erwachsene mit schwerer Hämophilie A zugelassen (Valoctocogene Roxaparvovec). Sie kann Blutungen verhindern oder verringern. Die Gentherapie funktioniert folgendermaßen:

Über eine Infusion schleust man den genetischen Bauplan für den fehlenden Gerinnungsfaktor (VIII) in den Körper der Betroffenen ein. Als Transportvehikel fungiert ein verändertes Virus (Adeno-assoziiertes Virus, AAV), das sich im menschlichen Körper nicht vermehren kann. Es transportiert das Gen für Faktor VIII in einige Leberzellen, wo es abgelesen werden kann.

Was verursacht Hämophilie?

Die Hämophilie ist eine angeborene genetische Erkrankung, die meist vererbt wird. Seltener tritt sie infolge einer spontanen Genveränderung (Spontanmutation) auf.

Bei Hämophilen ist die genetische Information zur Herstellung eines funktionstüchtigen Gerinnungsfaktors fehlerhaft. Der falsche Bauplan hat zur Folge, dass der betreffende Gerinnungsfaktor – Faktor VIII bei Hämophilie A und Faktor IX bei Hämophilie B – nicht ausreichend in funktionstüchtiger Form produziert wird. Das stört die Blutgerinnung: Wunden verschließen sich nicht so schnell, sodass Blutungen ungewöhnlich lang andauern. In schweren Fällen sind auch spontane Blutungen möglich.

Hämophilie A und B: Vererbung

Die Baupläne (Gene) für alle Körperbestandteile liegen auf den Chromosomen . Im Zellkern jeder Körperzelle findet man 46 Chromosomen, darunter zwei Geschlechtschromosomen, die unter anderem das Geschlecht bestimmen. Frauen haben zwei X-Geschlechtschromosomen (XX): Jeweil eines von der Mutter und eines vom Vater. Männer dagegen haben nur ein X-Chromosom , dass von der Mutter stammt. Der Vater vererbt ihnen ein Y-Chromosom (XY).

Die Gene für die Gerinnungsfaktoren liegen auf dem X-Chromosom. Wenn bei Frauen eines der beiden X-Chromosomen einen fehlerhaften Bauplan für einen Gerinnungsfaktor enthält, kann das andere X-Chromosom dies meist ausgleichen. Die Frauen sind daher zeitlebens weitgehend symptomlos. Sie können aber als Überträgerin (Konduktorin) für den Gendefekt fungieren: Wenn sie mit einem gerinnungsgesunden Mann Kinder zeugen, geben sie den Gendefekt mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit an diese weiter:

• Töchter, die von der Mutter das fehlerhafte X-Chromosom bekommen haben, sind dann ebenfalls eine potenzielle Konduktorin der Hämophilie.
• Söhne, die das fehlerhafte X-Chromosom von der Mutter geerbt haben, können das nicht ausgleichen, weil sie kein zweites X-Chromosom haben. Sie kommen deshalb als Bluter zur Welt.

Wenn Männer mit Hämophilie mit einer gesunden Frau (keine Konduktorin) Kinder bekommen,

• dann sind alle Töchter Konduktorinnen,
• und alle Söhne kommen ohne den Gendefekt zur Welt.

Bekommt eine Konduktorin mit einem hämophilen Mann Kinder, liegt die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung für beide Geschlechter bei 50 Prozent. Entscheidend ist, welches ihrer X-Chromosomen die Mutter an ein Kind weitergibt:

• Vererbt die Mutter ihr fehlerhaftes X-Chromosom, bedeutet das sowohl bei Töchtern als auch bei Söhnen, dass sie mit der Erkrankung Hämophilie geboren werden.
• Vererbt die Mutter ihr gesundes X-Chromosom einer Tochter, kommt diese als Konduktorin zur Welt. Vererbt sie es einem Sohn, wird dieser gesund (ohne dem Gendefekt) geboren.

Den Erbgang bei Hämophilie bezeichnen Fachleute als autosomal-rezessiv (geschlechtsgebunden-rezessiv).

Wie wird Hämophilie festgestellt?

Wenn jemand öfter spontane Blutungen oder sehr leicht Blutergüsse bekommt, ist das ein möglicher Hinweis auf Hämophilie. Dieser Verdacht liegt besonders dann nahe, wenn im Familienstammbaum Fälle von Bluterkrankheit bekannt sind. Um den Verdacht auf Hämophilie abzuklären, ist der Hausarzt der erste Ansprechpartner. Er kann Betroffene dann an einen Facharzt für Hämatologie oder ein spezialisiertes Medizinzentrum (Hämophiliezentrum) überweisen.

Der Mediziner wird zuerst im Gespräch mit dem Patienten dessen Krankengeschichte erheben ( Anamnese ): Er lässt sich die Symptome genau schildern, fragt nach eventuellen Grunderkrankungen und ob Fälle von Hämophilie in der Familie bekannt sind.

Besonders wichtig zur Abklärung einer möglichen Bluterkrankheit sind Laboruntersuchungen . Der Arzt entnimmt dem Patienten eine Blutprobe, um sie im Labor auf verschiedene Parameter untersuchen zu lassen:

• Bei Hämophilie ist im Vergleich zu Gesunden die sogenannte aPTT verlängert. Das ist die "aktivierte partielle Thromboplastinzeit" (mehr dazu lesen Sie im Beitrag PTT ).
• Gleichzeitig sind der sogenannte Quick-Wert (siehe INR-Wert ) und die Plasmathrombinzeit (PTZ) im Allgemeinen unauffällig; nur bei schwerer Hämophilie sind sie verlängert.
• Die Anzahl der Blutplättchen ( Thrombozyten ) und die sogenannte Blutungszeit sind bei Hämophilie A und B normal.

Um festzustellen, ob jemand an Hämophilie A oder aber Hämophilie B leidet, muss man die Aktivität der relevanten Gerinnungsfaktoren (VIII, IX) analysieren.

Je nach Bedarf können weitere Untersuchungen notwendig sein, zum Beispiel Ultraschall-Untersuchungen bei Verdacht auf eine Einblutung in Gelenke infolge der Hämophilie.

Hämophilie: Test bei Neugeborenen und Ungeborenen

Ist in einer Familie bereits Hämophilie aufgetreten, wird die Gerinnung bei männlichen Neugeborenen meist unmittelbar nach der Geburt überprüft. So lässt sich eine Bluterkrankheit frühzeitig entdecken. Auch während der Schwangerschaft lässt sich mittels eines Tests feststellen, ob das ungeborene Baby Hämophilie hat.

Wenn eine Frau vermutet, die genetische Veranlagung für Hämophilie in sich zu tragen und somit eine potenzielle Überträgerin (Konduktorin) zu sein, bringt ein Gentest Klarheit.

Wie lässt sich einer Hämophilie vorbeugen?

Hämophilie ist in den allermeisten Fällen genetisch bedingt. Daher ist es nicht möglich, ihr vorzubeugen. Die Faktorpräparate sowie die Antikörpertherapie, halten übermäßige Blutungen in Schach. Das hilft in vielen Fällen, Blutungsfolgen wie zum Beispiel Gelenkschäden vorzubeugen. Außerdem empfehlen Ärzte Menschen mit Hämophilie, möglichst auf Aktivitäten oder Sportarten mit erhöhtem Verletzungsrisiko zu verzichten.