Spinale Muskelatrophie

Kurzübersicht

• Was ist eine Spinale Muskelatrophie? Eine Gruppe von Muskelschwächekrankheiten. Sie beruhen auf dem Absterben bestimmter Nervenzellen des Rückenmarks, die die Muskulatur steuern (Motoneuronen). Daher zählen die SMA zu den Motoneuronenerkrankungen.
• Welche Formen gibt es? Bei den erblich bedingten spinalen Muskelatrophien mit einem Gendefekt auf Chromosom 5 (5q-assoziierte SMA) unterscheiden Mediziner v.a. die fünf Ausprägungen SMA Typ 0–Typ 4 oder nach Symptomatik Non-Sitter, Sitter und Walker. Es gibt auch sporadische Formen, deren Erblichkeit nicht gesichert ist.
• Häufigkeit : Seltene Erkrankung; die vererbten SMA betreffen etwa ein Neugeborenes von 7000.
• Symptome : Muskelzuckungen, fortschreitende Muskelschwäche, Muskelschwund, Lähmungen. Verläufe unterscheiden sich je nach SMA-Form.
• Ursachen : Die erblichen spinalen Muskelatrophien Typ 1-4 sind Folge eines Gendefekts an Chromosom 5, genauer am SMN1-Gen. Dadurch mangelt es dem Körper an einem speziellen Eiweiß, dem SMN-Protein. Dieses Defizit schädigt die Motoneuronen im Rückenmark .
• Diagnose : Genetische Untersuchung auf veränderte SMN-Erbanlagen, körperliche Untersuchungen, Elektroneurografie , Elektromyografie , Blutuntersuchungen (z.B. CK)
• Behandlung : Infrage kommen Genersatztherapie oder medikamentöse Gabe von Splicing-Modulatoren. Begleitend Physiotherapie, Logopädie , Schmerztherapie und Psychotherapie . Ggf. Operation an der Wirbelsäule . Behandlungsplan abhängig von SMA-Form.
• Prognose : Bei erblichen proximalen SMA wirken neue Therapieoptionen ursächlich und können Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Ein früher Behandlungsbeginn ist entscheidend. Behandlungen stehen noch nicht jedem Patienten zur Verfügung. Unbehandelt sterben Kinder mit SMA Typ 1 meist innerhalb der ersten zwei Jahre. Lebenserwartung bei Typ 3 und Typ 4 kaum oder nicht verringert.

Was ist eine spinale Muskelatrophie?

Bei spinalen Muskelatrophien (SMA) sterben bestimmte Nervenzellen im Rückenmark ab. Sie steuern normalerweise Muskeln, weshalb Fachleute diese Nervenzellen als Motoneuronen bezeichnen. Die SMA gehören dementsprechend zu den sogenannten Motoneuronerkrankungen .

Bei den spinalen Muskelatrophien sind die unteren (zweiten) Motoneurone betroffen, die mit ihren Fortsätzen direkt mit den Muskeln verbunden sind. Durch die Schädigung erreichen weniger beziehungsweise keine Nervensignale mehr die Muskulatur. Die Muskeln werden zunehmend schwächer und kleiner (Muskelschwund/Muskelatrophie).

Mediziner unterscheiden verschiedene Formen von spinaler Muskelatrophie. Die weit größte Gruppe sind die erblich bedingten SMA, bei denen die Muskeln nahe am Rumpf (proximal) betroffen sind. Sie beruhen auf einem bestimmten Gendefekt. Etwa eines von 7000 Neugeborenen erkrankt daran.

Die spinale Muskelatrophie ist insgesamt eine seltene Erkrankung . Sie stellt dennoch die zweithäufigste autosomal-rezessiv vererbte Krankheit dar. Zudem gilt sie als häufigste Todesursache eines Säuglings oder Kleinkinds aufgrund eines Gendefekts.

Welche Formen der spinalen Muskelatrophie gibt es?

Mediziner unterscheiden erbliche (hereditäre) SMA-Formen von den sporadisch auftretenden Ausprägungen. Eine weitere Klassifikation der spinalen Muskelatrophie bezieht sich vor allem auf die zuerst betroffenen Muskelgruppen. Dabei gibt es

• proximale SMA : Sie bilden mit etwa 90 Prozent die größte SMA-Gruppe. Die Beschwerden beginnen an den rumpfnahen Muskeln, also proximal.
• nicht-proximale SMA : Hier sind entferntere Muskelgruppen etwa an Händen und Füßen zuerst betroffen (distale SMA). Im weiteren Verlauf können sich diese SMA auch auf Muskeln nahe der Körpermitte ausbreiten.
• Sonderformen (z.B. Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy)

Proximale spinale Muskelatrophien

Bei den vererbbaren proximalen spinalen Muskelatrophien handelt es sich meist um Erkrankungen, die auf einem speziellen Gendefekt beruhen (5q-assoziierte SMA, Defekt auf Chromosom 5). Diese teilen sich wiederum in fünf verschiedene Formen auf (manchmal ist auch nur von den Typen 1 bis 4 die Rede). Die Einteilung beruht auf dem Zeitpunkt, an dem sich erste Symptome zeigen, und auf dem Krankheitsverlauf.

Spinale Muskelatrophie Typ 0

Von SMA Typ 0 spricht man, wenn Ungeborene oder Neugeborene bis zum siebten Lebenstag erkranken. Das ungeborene Kind fällt etwa auf, weil es sich im Mutterleib kaum bewegt. Betroffene Neugeborene können direkt nach der Geburt nur schwer atmen, die Gelenke sind kaum beweglich. In der Regel versterben die Kinder wegen ihrer Atemschwäche vor dem sechsten Lebensmonat.

Spinale Muskelatrophie Typ 1

Auch Typ 1 ist eine sehr schwerwiegende SMA-Form. Sie wird auch „Morbus Werdnig-Hoffmann“ oder „akute infantile SMA“ genannt. Die Krankheit beginnt für gewöhnlich im frühen Säuglingsalter. Je nach dem, wann die ersten Symptome auftreten, unterteilen Ärzte diese Form weiter in Typ 1a (Lebenstag 7 bis 30), Typ 1b (Lebenstag 30 bis zum 6. Lebensmonat) und Typ 1c.

Die Muskelschwäche betrifft dabei den ganzen Körper – Ärzte sprechen auch von einem „floppy infant Syndrom“ (von engl. floppy = schlaff, infant = Säugling, Kind). Die meisten unbehandelten Kinder mit SMA Typ 1 sterben bereits vor dem zweiten Lebensjahr.

Spinale Muskelatrophie Typ 2

Diese Form der SMA wird auch als „intermediäre spinale Muskelatrophie“ oder „chronisch infantile SMA“ bezeichnet. Erste Symptome treten typischerweise vor dem 18. Lebensmonat auf. Betroffene haben eine teils deutlich verkürzte Lebenserwartung.

Spinale Muskelatrophie Typ 3

Sie wird auch als „juvenile Spinale Muskelatrophie“ oder als „Morbus Kugelberg-Welander“ bezeichnet. Diese SMA beginnt in der Regel nach dem 18. Lebensmonat und vor dem frühen Erwachsenenalter. Die Muskelschwäche verläuft milder als bei Typ 1 oder 2. Betroffene haben nur eine gering reduzierte Lebenserwartung.

Treten die Symptome vor Beginn des dritten Lebensjahrs auf, bezeichnen Ärzte dies als SMA Typ 3a. Danach sprechen sie von einer SMA Typ 3b.

Spinale Muskelatrophie Typ 4

Sie ähnelt der SMA Typ 3, tritt aber erst im Erwachsenenalter in Erscheinung (in der Regel > 30 Jahre). Allerdings ist die Muskelschwäche weniger stark ausgeprägt und schreitet langsamer fort als bei SMA Typ 3. "Echte" SMA Typ 4-Fälle gelten als selten. Bei einigen vermeintlichen Betroffenen zeigt sich bei genauer Nachforschung, dass sie etwa schon im Kindesalter motorische Probleme hatten.

Die Übergänge zwischen den verschiedenen Ausprägungen sind fließend. Dies erschwert in manchen Fällen eine klare Abgrenzung. Auch spielen einige genetische Veranlagungen eine wichtige Rolle in der Schwere der jeweiligen Krankheit.

Überdies beeinflussen neuere Therapien, wie die spinale Muskelatrophie tatsächlich verläuft. Mediziner haben deshalb eine Klassifikation entwickelt, die sich nach den Beschwerden und den Fähigkeiten der Patientinnen und Patienten richtet:

Non-Sitter (Nicht-Sitzfähige) : Betroffene können nicht oder nicht mehr eigenständig sitzen. Hierzu gehören vor allem von SMA Typ 1 und Typ 2 Betroffene. In seltenen Fällen betrifft das auch Patienten mit SMA Typ 3 im fortgeschrittenen Stadium.

Sitter (Sitzfähige) : Betroffene können mindestens zehn Sekunden eigenständig sitzen, ohne sich abzustützen. Meist handelt es sich um Kinder und Jugendliche mit SMA Typ 2 oder 3. Aber auch SMA 1 Patienten können „Sitter“ sein, wenn sie mit den neuen Therapieansätzen behandelt wurden.

Walker (Gehfähige) : Hierunter fallen SMA-Kranke, die eine Strecke von mindestens zehn Metern frei gehen können. Meist sind das SMA Typ 3 und 4 Patienten oder solche, die frühzeitig vor den ersten Symptomen behandelt wurden.

Weitere spinale Muskelatrophien

Es gibt neben diesen proximalen weitere Formen von spinaler Muskelatrophie. Dazu gehören beispielsweise seltenere, ebenfalls erblich bedingte distale spinale Muskelatrophien . Bei ihnen beginnen die Beschwerden typischerweise an Muskelgruppen, die weiter vom Körper entfernt liegen.

Bei sporadisch auftretenden SMA ist eine Vererbung nicht gesichert. Zudem lässt sich keine familiäre Häufung feststellen. Dazu zählen in der Literatur:

• Typ Hirayama (juvenile distale SMA, Erkrankung um das 15. Lebensjahr, betrifft Armmuskulatur, kommt auch ohne Therapie meist zum Stillstand und kann sich sogar bessern)
• Typ Vulpian-Bernhard (auch „flail-arm“-Syndrom mit Beginn am Schultergürtel, in der Regel ab dem 40. Lebensjahr)
• Typ Duchenne-Aran (zunächst Handmuskulatur betroffen, breitet sich Richtung Körperstamm aus, für gewöhnlich nach dem 30. Lebensjahr)
• Peronealtyp („flail-leg“-Syndrom, zuerst an Unterschenkelmuskulatur)
• Progressive Bulbärparalyse (Sprech- und Schluckstörungen, betrifft etwa 20 Prozent der Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose)

Einige sporadische SMA-Formen („flail-arm-/-leg“-Syndrom, progressive Bulbärparalyse) werden in Fachkreisen zu den Varianten einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) gerechnet. Dieser Artikel befasst sich vorranging mit den erblichen proximalen spinalen Muskelatrophien.

Spinobulbäre Muskelatrophie

Die spinobulbäre oder bulbospinale Muskelatrophie (Typ Kennedy, Kennedy-Syndrom) ist eine vererbbare Erkrankung. Sie beginnt häufig im jungen bis mittleren Erwachsenenalter. Diese spezielle SMA-Form wird X-chromosomal rezessiv vererbt und betrifft daher nur Männer (da Männer nur ein X-Chromosom haben, bei Frauen überwiegt das zweite, gesunde X-Chromosom und würde den Defekt ausgleichen).

Üblich ist eine Muskelschwäche der körpernahen Muskeln an den Beinen und Armen beziehungsweise Schultern sowie der Zungen- und Rachenmuskulatur. Daher haben Betroffene Probleme etwa beim Sprechen und bei Schlucken. Zudem beklagen sie ein Zittern, Muskelkrämpfe und -zuckungen. Betroffene Männer haben häufig auch verkümmerte Hoden und sind unfruchtbar. Überdies vergrößern sich die Brustdrüsen (Gynäkomastie).

Die spinobulbäre Muskelatrophie verläuft in der Regel langsam. Die Lebenserwartung ist kaum eingeschränkt.

Woran erkennt man spinale Muskelatrophien?

Typisch für eine spinale Muskelatrophie sind eine fortschreitende Muskelschwäche bis hin zur Lähmung (Parese) und Muskelzuckungen . Durch die Nervenschädigung erhalten die Muskeln keine elektrischen Impulse mehr, wodurch sie mit der Zeit schrumpfen ( Muskelatrophie ). Die genauen Anzeichen und Beschwerden richten sich nach der jeweiligen Form. Der folgende Abschnitt beschäftigt sich mit den Symptomen der erblichen proximalen SMA.

Symptome der Infantilen Spinalen Muskelatrophie Typ 1

Bei SMA Typ 1 zeigen sich bereits im ersten halben Lebensjahr Symptome. Es tritt eine generalisierte – also eine den ganzen Körper betreffende – Muskelschwäche auf. Zusätzlich nimmt die Spannung der Muskeln gegeneinander ab. Mediziner sprechen von einer Muskelhypotonie .

Bei Neugeborenen zeigt sich diese Muskelschwäche zunächst durch eine typische Beinhaltung, die an einen liegenden Frosch erinnert ( Froschschenkelhaltung ). Dabei sind die Beine gebeugt, die Knie nach außen hin abgewinkelt und die Füße nach innen hin angewinkelt. Auch ein selbstständiges Heben oder Halten des Kopfes ist meist nicht möglich.

Im fortgeschrittenen Alter können Kinder mit SMA Typ 1 nicht eigenständig sitzen oder laufen . Auch das Sprechen ist vielen Kindern nicht möglich, da auch die Zungenmuskulatur betroffen sein kann.

Außerdem charakteristisch für die Spinale Muskelatrophie vom Typ 1 ist die Oberkörperform: Die Muskulatur des Brustraums und des Rückens bildet sich nicht richtig aus. Dadurch hat der Oberkörper eine glockenartige Form ( Glockenthorax ). Durch die geringe Ausprägung der Muskulatur an Brust und Rücken nehmen Betroffene eine gekrümmte Körperhaltung ein.

Häufig tritt zusätzlich eine zunehmende Verkrümmung der Wirbelsäule auf (Skoliose). Die nach vorne gebeugte und zusammengekrümmte Körperhaltung verursacht weitere Atemprobleme . Charakteristisch ist eine sehr schnelle und flache Atmung (Tachypnoe).

Symptome der Intermediären Spinalen Muskelatrophie Typ 2

Die spinale Muskelatrophie vom Typ 2 ruft meist erst zwischen dem siebten und dem 18. Lebensmonat erste Symptome hervor. Betroffene Kinder können eigenständig sitzen, lernen in der Regel jedoch weder stehen noch laufen . Die Muskelschwäche schreitet insgesamt langsamer fort als bei Typ 1.

Auch bei der SMA Typ 2 treten mit der Zeit ähnliche Beschwerden auf wie bei der schweren infantilen Form, etwa eine Verformung der Wirbelsäule. Die Gelenke versteifen durch verkürzte Muskeln und Sehnen ( Kontrakturen ). Weitere Anzeichen sind beispielsweise ein Zittern der Hände und Muskelzuckungen der Zunge.

Symptome der Juvenilen Spinalen Muskelatrophie Typ 3

Die spinale Muskelatrophie vom Typ 3 tritt typischerweise nach dem 18. Lebensmonat und vor dem 18. Lebensjahr in Erscheinung. Betroffene Kinder können eigenständig sitzen, stehen und laufen. Allerdings verursacht die Muskelschwäche vor allem in der Becken- und Beinmuskulatur einen watschelnden Gang .

Im Verlauf mehrerer Jahre sinkt die Leistungsfähigkeit: Zunächst fallen den Betroffenen sportliche Aktivitäten oder Treppensteigen, schließlich aber auch das Tragen etwa von Einkaufstaschen schwer. Nach vielen Jahren führt die spinale Muskelatrophie vom Typ 3 auch bei älteren Betroffenen dazu, dass Laufen und jegliche andere Anstrengung schwierig bis unmöglic h werden.

Insgesamt sind die Symptome jedoch geringer ausgeprägt als bei den beiden anderen Krankheitsformen des Typs 1 und Typs 2. Die Lebensqualität ist für viele Betroffene über lange Zeit kaum eingeschränkt.

Symptome der Adulten Spinalen Muskelatrophie Typ 4

Diese sehr seltene Form des fortschreitenden Muskelschwunds beginnt im Erwachsenenalter, häufig ab dem dritten Lebensjahrzehnt. Dabei ist zunächst die Bein- und Hüftmuskulatur betroffen. Im Verlauf der Krankheit greift die Muskelschwäche auch auf Schultern und Arme über.

Die Ausprägung des Krankheitsbildes ähnelt dem der juvenilen SMA Typ 3. Allerdings verläuft die fortschreitende Muskelschwäche noch langsamer als bei SMA Typ 3.

Was verursacht die Spinale Muskelatrophie?

Bei spinalen Muskelatrophien gehen die zweiten Motoneurone im Rückenmark zugrunde . Das sind Nervenzellen, die mit ihren Fortsätzen die Muskulatur steuern. Durch die Schädigung dieser hochspezialisierten Motoneurone erreichen weniger elektrische Signale die Muskulatur als es bei gesunden Menschen der Fall ist. Werden Muskelzellen wenig beansprucht und dadurch weniger stimuliert, baut der Körper sie mit der Zeit ab.

Gendefekt

Die spinale Muskelatrophie ist in den meisten Fällen eine Erbkrankheit (hereditäre SMA). Die Ursache der typischen proximalen SMA-Formen ist eine fehlerhafte Information im Erbgut der Erkrankten. Dabei ist das sogenannte SMN1-Gen auf dem Chromosom 5 nicht funktionsfähig .

Das SMN1-Gen trägt die Information – also den Bauplan – für das lebensnotwendige Eiweißmolekül namens SMN. SMN steht dabei für „Survival (of) Motor Neuron“. Ohne das SMN-Eiweißmolekül gehen die Motoneurone im Laufe der Zeit zugrunde.

Zwar gibt es im Körper auch ein verwandtes SMN2-Gen, das prinzipiell in der Lage ist, die nicht funktionsfähige SMN1-Erbinformation „auszugleichen“. Doch geschieht dies meist nur zu einem geringen Teil. Das heißt, ein Funktionsverlust des SMN1-Gens kann (unbehandelt) meist nicht vollständig durch eine intakte SMN2-Genkopie ausgeglichen werden.

Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung

Die Erbinformationen eines Menschen liegen in zweifacher Ausführung vor. Folglich hat jeder Mensch auch zwei Kopien des SMN1-Gens – eine vom Vater und eine von der Mutter. Die proximalen spinalen Muskelatrophien des Kindesalters werden typischerweise autosomal-rezessiv vererbt.

Das bedeutet, dass beide von den Eltern stammenden Genvarianten (Allele) defekt sein müssen, damit sich eine spinale Muskelatrophie beim Nachkommen entwickelt. Bei einer rezessiven Vererbung sind die Eltern nicht erkrankt, da sie neben dem funktionslosen auch ein gesundes SMN1-Gen haben, das den Defekt ausgleicht.

Etwa jede 45. Person ist Träger dieser Anlage für SMA. Ein Paar, bei dem beide Partner Anlageträger sind, bekommt mit einem 25%-Risiko ein Kind mit der Erkrankung.

In wenigen Fällen im Jugendalter, folgen vor allem spinale Muskelatrophien des Erwachsenenalters auch einem autosomal-dominanten Erbgang. Bei einer dominanten Vererbung setzt sich bereits ein defektes Gen durch – und Betroffene erkranken. Dabei handelt es sich jedoch nicht um den bereits genannten Gendefekt auf Chromosom 5. Diese 5q-assoziierten SMA werden stets autosomal-rezessiv vererbt.

Vererbung bei weiteren SMA-Formen

Auch nicht-proximale spinale Muskelatrophien können vererbt werden. Die spinobulbäre Sonderform (Typ Kennedy) wird über ein Geschlechtschromosom, das X-Chromosom, rezessiv vererbt (betroffen sind hier die Genvarianten, die den Bauplan von Andockstellen für männliche Sexualhormone enthalten). Bei sporadischen Formen hingegen ist die Vererbung nicht gesichert. Warum genau die zweiten Motoneurone zugrunde gehen, ist hier kaum bekannt.

Untersuchungen und Diagnose

Die Diagnose einer spinalen Muskelatrophie stellen üblicherweise Kinderärzte, auf Nervenerkrankungen spezialisierte Kinderärzte (Neuropädiater) und Fachärzte für Erkrankungen des Nervensystems (Neurologen). Zur genaueren Abklärung sind verschiedene Untersuchungen notwendig. Bei einer SMA sind vor allem genetische Tests sowie Untersuchungen der Nerven und der Muskeln bedeutsam.

Erhebung der Krankengeschichte (Anamnese)

Bei jeder Erkrankung fragt der Arzt zunächst nach den auftretenden Beschwerden und dem bisherigen Verlauf. Bei Babys und Kleinkindern berichten die Eltern über Veränderungen und Auffälligkeiten im Verhalten ihres Kindes. Gerade bei Erbkrankheiten richtet der Arzt sein Augenmerk zudem auf die Krankheitsgeschichte der Familie.

Körperliche Untersuchungen

Grundsätzlich stellt ein Arzt Auffälligkeiten in der motorischen Entwicklung fest, indem er das Kind körperlich untersucht. Er testet beispielsweise, ob die Kinder den Kopf eigenständig aufrecht halten, sitzen oder selbstständig die Arme oder Beine bewegen können (je nach Alter).

Bei älteren Kindern und Erwachsenen mit Verdacht auf eine spinale Muskelatrophie finden ergänzende körperliche Belastungs- und Funktionstests statt. Dabei überprüft der Arzt, wie viel Kraft der Betroffene aufbringen und für wie lange er diese halten kann. Auch die Ausdauer untersucht er.

Zusätzlich testet der Arzt die Reflexe , die besonders bei ausgeprägten spinalen Muskelatrophien typischerweise abgeschwächt oder erloschen sind. Dazu klopft er mit einem Hammer auf verschiedene Sehnen, zum Beispiel an der Ferse oder unter dem Knie und überprüft die Reaktion.

Genetische Untersuchungen

Das sicherste Nachweisverfahren auf eine (erbliche) spinale Muskelatrophie stellt die Erbgutanalyse dar. Dabei suchen Ärzte nach Hinweisen auf ein verändertes (mutiertes) SMN1-Gen, sowie nach der Anzahl vorhandener SMN2-Kopien. SMN2-Genkopien kommen gegebenenfalls vermehrt vor und können dann das defekte SMN1-Gen in Teilen ausgleichen.

Seit Herbst 2021 ist die Blutuntersuchung auf eine erbliche SMA (5q-assoziiert) Teil des Neugeborenen-Screenings. Die Kosten für das Screening übernehmen die gesetzlichen Krankenversicherungen. Meist entnimmt man dafür Bluttropfen aus der Ferse des Neugeborenen innerhalb der ersten drei Lebenstage.

Generell gilt, eine (erbliche) SMA möglichst früh zu diagnostizieren und zu behandeln. So kann je nach Form und verfügbarer Behandlung die motorische Entwicklung positiv beeinflusst werden, bevor die Motoneuronen des Rückenmarks unwiederbringlich geschädigt wurden.

Weitere Untersuchungen bei SMA

Häufig messen Ärzte bei Verdacht auf eine SMA die Leitungsgeschwindigkeit der Nerven (Elektroneurografie) und die Muskelaktivität (Elektromyografie). Gegebenenfalls untersuchen sie die Muskeln zudem mittels Ultraschall (Myosonografie) oder Magnetresonanztomografie (MRT).

Ergänzend veranlassen Ärzte Blutuntersuchungen. Liegt eine spinale Muskelatrophie vor, können bestimmte Parameter verändert sein: Beispielsweise ist der Wert der Kreatinkinase (CK, ein typisches Muskelenzym) erhöht.

Da eine SMA die Atemfunktion einschränken kann, prüfen Ärzte überdies die Lungenfunktion . Sofern möglich, messen sie die Fähigkeiten der Lunge mittels Spirometrie . Um einen nächtlichen Sauerstoffmangel zu erkennen, ist eine Polysomnographie sinnvoll. Hier überwacht man wichtige Parameter wie Herzschlag und Sauerstoffsättigung , während die Patienten schlafen.

Behandlung der spinalen Muskelatrophien

Die Behandlung einer spinalen Muskelatrophie ist komplex. Lange Zeit war eine ursächliche Therapie bei keiner SMA-Form möglich. Dank der Fortschritte in der medizinischen Forschung gibt es jedoch neue Behandlungsmöglichkeiten, um Betroffenen mit proximalen SMA (SMN-Gendefekt auf Chromosom 5) grundlegend zu helfen.

Im Übrigen konzentrieren sich Ärzte darauf, die Beschwerden zu lindern und Betroffene bestmöglich zu unterstützen (z.B. Physiotherapie, Atemtherapie , Psychotherapie, ggf. OP).

Medikamentöse Therapie

Die neuen Behandlungsansätze für Patienten, bei denen die SMA auf einem bekannten SMN-Gendefekt beruht, greifen direkt in das Erbgut selbst oder in die nachgelagerte Verarbeitung der Erbinformation ein.

Ziel ist es, den Körper der Patienten in die Lage zu versetzen, selbstständig das für die Motoneuronen entscheidende SMN-Eiweiß in ausreichender Menge herzustellen.

Bei der spinalen Muskelatrophie stehen folgende Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung:

• Splicing-Modulatoren (Nusinersen, Risdiplam): Diese Medikamente greifen direkt in die Weiterverarbeitung von Boten-RNA-Molekülen ein. Sie stärken dabei jene Prozesse, die eine höhere Menge an SMN-Eiweiß aus dem intakten SMN2-Gen liefern.
• Genersatztherapie (Onasemnogene Abeparvovec): Diese Therapie greift direkt in das menschliche Erbgut ein. Die fehlerhafte Kopie des SMN1-Gens wird durch ein von außen zugeführtes, funktionsfähiges Genkonstrukt in den betroffenen Zellen ersetzt.

Splicing-Modulatoren

Bei einem SMN1-Gendefekt kann das SMN-Protein vom Körper ersatzweise auch aus dem verwandten SMN2-Gen gebildet werden. Das Ersatzgen SMN2 „springt zwar ein“, allerdings reicht das nicht aus. Der Grund: Die Eiweiße von SMN2 sind für gewöhnlich zu kurz und werden rasch abgebaut.

Das liegt an der Verarbeitung der entsprechenden SMN2-Boten-RNA (SMN2-mRNA). Sie übermittelt die Bauinformationen aus dem Erbgut (DNA) an die Eiweißproduktionsstätten (Ribosomen).

Dazu wird das SMN2-Gen im Erbgut zunächst abgelesen. Es entsteht eine vorläufige SMN2-Boten-RNA. Sie muss unter anderem durch das sogenannte Spleißen noch weiter verarbeitet werden. Erst dann entsteht die reife Boten-RNA. Spezielle Zellkomplexe, die Ribosomen, lesen die reife Boten-RNA schließlich ab und stellen so SMN2-Eiweiß her. Und eben dieses ist verkürzt und instabil, wird schnell abgebaut und kann so nicht die Funktion von SMN1 übernehmen.

Um das zu ändern, beeinflussen die Wirkstoffe Nusinersen und Risdiplam die Weiterverarbeitung der vorläufigen Boten-RNA. Dadurch erhöhen diese sogenannten Splicing-Modulatoren letztlich die Menge an brauchbaren SMN-Proteinen – und können so eine ausreichende Versorgung sichern.

Nusinersen

Beim Medikament Nusinersen handelt es sich um ein sogenanntes „Antisense-Oligonucleotid“ (ASO). Es wurde 2017 von der Europäischen Arzneimittelagentur zugelassen. ASO sind künstlich hergestellte und speziell angepasste RNA-Moleküle. Sie binden zielgerichtet und passgenau an die SMN2-Boten-RNA. Damit verhindern sie deren falsche Weiterverarbeitung in der menschlichen Zelle.

Konkret: Nusinersen unterbindet, dass eine wichtige Information (Exon 7) aus der SMN2-Boten-RNA fälschlicherweise herausgeschnitten wird. Der Verbleib von Exon 7 führt dazu, dass der Körper anschließend mehr funktionsfähiges SMN-Protein herstellt.

Nusinersen wird durch eine sogenannte Lumbalpunktion verabreicht. Das heißt das Medikament wird mit einer Spritze in den Rückenmarkskanal gespritzt. Diese Therapie wiederholt sich in regelmäßigen Abständen von einigen Monaten. Im ersten Behandlungsjahr erhalten Betroffene sechs, anschließend jährlich drei Gaben.

Patienten vertragen das Medikament in der Regel gut. Nusinersen führt zu günstigeren Krankheitsverläufen. Studien zeigten, dass sich bei vielen Patienten die Beweglichkeit verbessert: Freies Sitzen und selbstständiges Drehen des Körpers war in vielen Fällen möglich. Nebenwirkungen und Komplikationen beruhen unter anderem auf der Lumbalpunktion (bspw. Kopfschmerzen , Infektionen der Hirnhäute ).

Risdiplam

Die Europäische Arzneimittelbehörde hat Risdiplam im März 2021 als drittes Medikament gegen 5q-assoziierte SMA (Typ 1-3 oder ein bis vier SMN2-Genkopien) zugelassen. Risdiplam wird täglich als aufgelöstes Pulver über den Mund oder eine Ernährungssonde eingenommen. Die genaue Dosis berechnet sich nach dem Alter und Körpergewicht.

Anders als Nusinersen ist Risdiplam kein "Antisense-Oligonucleotid", sondern ein kleines Molekül (small molecule). Dieses Molekül bindet an der Boten-RNA für SMN2-Eiweiße und stabilisiert sie auf diese Weise. Infolgedessen entstehen mehr funktionsfähige SMN-Proteine. Dadurch kann der Verlust von Nervenzellen abgebremst und die motorische Funktion aufrechterhalten werden. Kraft und Muskelfunktion verbessern sich.

Laut Studien verbessert Risdiplam bei Säuglingen die Überlebenschance und die Wahrscheinlichkeit, dass sie wichtige Entwicklungsschritte erreichen. So konnten 12 von 41 Säuglingen, die ein Jahr mit dem Wirkstoff behandelt wurden, mindestens fünf Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen. Ohne Behandlung war das nicht möglich. Bei Patienten von zwei bis 25 Jahren, die mit Risdiplam behandelt wurden, besserten sich insgesamt die motorischen Fähigkeiten.

Häufige Nebenwirkungen von Risdiplam sind Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag , Fieber und Harnwegsinfektionen.

Genersatztherapie

Ein weiterer Ansatz zur Behandlung der proximalen spinalen Muskelatrophie setzt auf die sogenannte Genersatztherapie. Das defekte SMN1-Gen – der Ausgangspunkt der fortschreitenden SMA – wird durch eine neue funktionsfähige Genkopie „ersetzt“.

Der auf diesem Prinzip funktionierende Wirkstoff Onasemnogene Abeparvovec (AVXS-101) erhielt im Mai 2020 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine Zulassung für die Behandlung von Kleinkindern und Kindern.

Das Medikament kann gemäß EMA-Angaben für SMA Typ 1 eingesetzt werden. Bei allen anderen SMA-Krankheitsformen entscheiden Erbguteigenschaften (Anzahl an SMN2-Kopien), ob eine Genersatztherapie in Frage kommt.

Mit Onasemnogene Abeparvovec wird eine funktionstüchtige Kopie des menschlichen SMN1-Gens in die betroffenen Zellen des Rückenmarks und des Hirnstamms eingeschleust. Dies bewerkstelligen bestimmte Viren , die als „Fähre“ für das neue Genmaterial dienen – sogenannte Adeno-assoziierte virale Vektoren (AAV-Vektoren).

Die Vektor-Genkonstrukte werden einmalig als Infusion über die Vene in den Blutstrom gegeben und verteilen sich von dort im Körper. Durch eine noch nicht voll ausgebildete Blut-Hirn-Schranke bei Kleinkindern, können diese Vektoren auch in das Rückenmarksgewebe gelangen.

Durch bevorzugte Bindung dieser Vektoren an spezielle Oberflächenstrukturen der Motoneuronen, nehmen diese bevorzugt das Genmaterial auf, um anschließend das SMN-Protein selbstständig zu produzieren.

Durch eine Behandlung können sich die motorischen Funktionen verbessern und anhaltende Entwicklungserfolge einstellen (bspw. ohne Unterstützung sitzen, krabbeln und gehen).

Dem gegenüber stehen unerwünschte Nebenwirkungen: Die Leberwerte können zum Teil deutlich steigen. Auch schwere Leberschäden bis hin zum Leberversagen sind möglich - vereinzelt mit tödlichem Verlauf. Im Blut sinkt häufig die Zahl der Blutplättchen. Zudem treten gehäuft Fieber und Erbrechen auf. Um die Nebenwirkungen zu verringern, erhalten Patienten für einige Wochen Kortikosteroide ("Kortison").

Eine altersgerechte motorische Entwicklung ist generell nur möglich, wenn die Gentherapie vor den ersten Symptomen begonnen wurde. Die Behandlung erfolgt in spezialisierten neuromuskulären Behandlungszentren.

Physiotherapie

Die Physiotherapie stellt weiterhin eine wichtige Säule der Behandlung der SMA dar. Nicht jede Form der SMA kann durch die neuartigen Behandlungsansätze behandelt werden. Eine regelmäßige Bewegungstherapie soll körperliche Fähigkeiten erhalten und den Muskelabbau verlangsamen.

Bereits gelähmte Körperpartien bewegt der Physiotherapeut passiv durch. Aktive Bewegungsabläufe wiederum werden trainiert, um die Beweglichkeit und Kraft der Muskulatur zu unterstützen. Zusätzlich können Massage- oder Wärme- und Kältebehandlungen helfen. Diese dienen ebenfalls der Entspannung und bremsen unter Umständen weitere Degenerationen.

Je nach Bedarf erhalten Betroffene weitere Hilfsmittel. Dazu gehören etwa Hartschalen-Orthesen, die die Gelenkbeweglichkeit unterstützen und stabilisieren. Oder Stützkorsette, um eine gewisse Rumpfstabilität zu gewährleisten.

Logopädie

In manchen Fällen betrifft die SMA die Sprech- und Schluckmuskulatur. Dann hilft eine logopädische Beübung. Sie fördert bei Kindern das Sprechenlernen. Auch bei älteren Patienten kann dadurch eine Verschlechterung der Sprache meist verlangsamt werden. Logopäden trainieren zudem das korrekte Schlucken.

Sowohl Physiotherapeuten als auch Logopäden unterstützen Betroffene durch gezielte Atemtherapie.

Impfungen

Da eine SMA meist die Atmung beeinträchtigt, sollten Betroffene ihre Atemwege bestmöglich schützen. Ärzte achten bei Betroffenen auf einen regelmäßig aufgefrischten Impfschutz, insbesondere gegen Pneumokokken, Keuchhusten (Pertussis) sowie Grippe (Influenza).

Darüber hinaus kann in den ersten beiden Lebensjahren eine vorbeugende Behandlung mit Palivizumab gegen das RS-Virus (respiratory syncytial virus) sinnvoll sein.

Schmerzlindernde Behandlung

Insbesondere in weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadien spielt die Schmerztherapie eine wichtige Rolle. Dabei setzen Ärzte schmerzlindernde Medikamente ein, um den Leidensdruck Betroffener zu mindern.

Operation

Da die Spinale Muskelatrophie zu einer starken Verkrümmung der Wirbelsäule (Skoliose) führen kann, ziehen Ärzte in manchen Fällen eine Operation in Betracht. Dabei versteifen sie die Wirbelsäule gezielt.

Dadurch erhalten Betroffene eine (gewisse) zusätzliche Rumpfstabilität, die nicht nur eine aufrechtere Körperhaltung ermöglicht, sondern auch Knochen und Gelenke schützt. Ein operativer Wirbelsäuleneingriff kann auch gegen fortschreitende Atemprobleme helfen.

Psychotherapeutische Betreuung

Neuromuskuläre Krankheiten wie die spinale Muskelatrophie stellen große psychische Belastungen dar. Patienten und Angehörige verarbeiten in psychotherapeutisch geleiteten Einzel- und Gruppensitzungen die Diagnose und entwickeln Strategien, um besser mit der Erkrankung umgehen zu können.

Wichtige Hilfestellungen bieten auch Selbsthilfegruppen und Patientenvertretungen an. Sie informieren, beraten und unterstützen Betroffene und ihre Verwandten, die Herausforderungen einer SMA-Erkrankung zu bewältigen.

Palliative Therapie

Ist die SMA sehr weit fortgeschritten, ist eine palliative Beratung ratsam. Eine Palliativversorgung begleitet Betroffene umfassend in der letzten Lebensphase. Ziel ist es dabei, die Lebensqualität bestmöglich zu erhalten, die körperlichen und psychischen Leiden zu lindern sowie soziale Belastungen der Erkrankung zu minimieren.

Heilungschancen bei spinalen Muskelatrophien

Liegt eine Spinale Muskelatrophie vor, so richtet sich die Prognose in erster Linie nach der jeweiligen Form. Der Verlauf ist generell umso besser, je später die Symptome auftreten. Zudem gilt: Je früher Ärzte eine spinale Muskelatrophie diagnostizieren, desto früher können sie geeignete Behandlungsmaßnahmen einleiten, noch bevor Motoneuronen unwiederbringlich geschädigt wurden.

Die neuen Behandlungsoptionen durch Splicing-Modulatoren und Genersatztherapie bergen ein großes Potenzial bei der Behandlung der proximalen SMA - insbesondere bei einem (sehr) frühen Behandlungsbeginn. Allerdings stehen Daten für eine sichere Langzeitprognose noch aus. Erst weiterführende Studien und engmaschige Arzneimittelsicherheitsbeobachtungen können hier in den nächsten (Monaten und) Jahren weitere Gewissheit liefern. Durch die neueren Medikamente sind eine langfristige Kontrolle der Krankheit oder gar Heilung zumindest denkbar.

Die SMA Typen 0 und 1 stellen generell eine schwerwiegende Erkrankung dar. Kinder, die daran erkranken, haben (unbehandelt) eine sehr begrenzte Lebenserwartung. Die rasch zunehmende Muskelschwäche am ganzen Körper beeinträchtigt auch die Atmung. Die Folge sind akute Lungenentzündungen bis hin zum Atemversagen. Betroffene Kinder sterben innerhalb der ersten Lebensjahre, bei SMA Typ 0 meist vor dem sechsten Lebensmonat.

Bei SMA Typ 2 ist die Prognose etwas besser. Die Lebenserwartung variiert je nach genauer Krankheitsschwere: manche versterben bereits im Kindesalter, die meisten erreichen jedoch das junge Erwachsenenalter. Früher oder später - sofern gewünscht - muss bei den schweren Verlaufsformen die Atmung unterstützt werden. Mobil bleiben Betroffene mithilfe eines Rollstuhls.

Bei SMA-Typ 3 ist die Prognose deutlich besser - vor allem, wenn erst spät erste Symptome auftreten. Im Laufe mehrerer Jahre verschlechtert sich die Leistungsfähigkeit sukzessive. Im Alter kann ein Rollstuhl oder sogar eine dauerhafte Pflege notwendig werden. Die Lebenserwartung wird durch die Spinale Muskelatrophie vom Typ 3 aber kaum eingeschränkt.

Die adulte spinale Muskelatrophie ( Typ 4 ) verläuft noch langsamer als Typ 3. Betroffene haben für gewöhnlich eine normale Lebenserwartung.