Introduzione

Il tumore del fegato, o epatocarcinoma, è un tipo di tumore raro e aggressivo che ha origine nel fegato e tende a diffondersi alle ossa e ai polmoni. La sua frequenza (incidenza, valore che esprime il rischio di ammalarsi) varia a seconda delle aree geografiche: in Italia, rispetto al resto d'Europa, è più raro. In Italia è più frequente nelle regioni del Sud rispetto a quelle del Nord, parallelamente alla maggiore incidenza dell'infezione da virus dell' epatite C . Il ruolo dell'infezione da virus dell' epatite B , invece, è mitigato dalla somministrazione del vaccino .

Il tumore del fegato rappresenta il 3% di tutti i nuovi casi di tumore, con un rapporto tra maschi e femmine di 2 a 1.

La diffusione del tumore (prevalenza, vale a dire la percentuale di persone con tumore del fegato) è pari all'1% di tutte le persone con tumore. Tale percentuale cresce rapidamente con l'aumentare dell'età: tra gli ultra 75enni è oltre 5 volte superiore rispetto ai 45-59enni.

I tumori secondari del fegato, ossia la presenza nel fegato di cellule tumorali che provengono da tumori presenti in altre parti del corpo (ad esempio nel colon , nella mammella o nel polmone ), rispondono meglio ai trattamenti ma sono più frequenti.

Sintomi

Il tumore del fegato, in genere, non genera disturbi (sintomi) soprattutto nelle fasi iniziali. Nello stadio avanzato iniziano a comparire sintomi che includono:

• perdita di peso non intenzionale
• perdita di appetito
• vomito e malessere
• dolore o gonfiore al ventre
• ittero , colorazione gialla della pelle e della sclera degli occhi (parte bianca intorno alla pupilla)
• prurito alla pelle
• sensazione di stanchezza e di debolezza

Nel caso si manifestino questi sintomi è necessario recarsi dal medico che valuterà la situazione in quanto si tratta di sintomi poco specifici, che potrebbero essere legati a malattie più comuni, come ad esempio un' infezione .

Nelle persone già malate di cirrosi o di infezione da virus dell' epatite C , questi sintomi potrebbero indicare un peggioramento della situazione e una possibile evoluzione in tumore. Infatti, si stima che circa il 5% delle persone con cirrosi sviluppi un tumore del fegato.

Cause

La causa esatta del tumore del fegato (o epatocarcinoma) è sconosciuta ma sono noti alcuni importanti fattori di rischio. Essi includono:

• infezioni virali croniche da epatite C o epatite B , rappresentano il più importante fattore di rischio. Questi due tipi di virus si trasmettono attraverso il sangue, i rapporti sessuali o da madre a figlio durante la gravidanza
• cirrosi , malattia in cui il fegato, per diversi motivi, viene danneggiato e cicatrizza perdendo la sua funzionalità
• consumo eccessivo di alcool per molti anni , nel Nord Italia circa 1/3 dei tumori del fegato sono associati all'abuso di alcool
• emocromatosi , malattia ereditaria caratterizzata da difetti nei meccanismi di regolazione del metabolismo del ferro che conducono al progressivo accumulo di ferro nell'organismo, soprattutto a livello del fegato
• cirrosi biliare primitiva , malattia cronica che causa danni ai dotti biliari del fegato
• ingestione di aflatossine , sostanze che si sviluppano in alcune muffe e che possono contaminare gli alimenti
• deficit di alfa-1-antitripsina , malattia genetica dovuta alla presenza di mutazioni nel gene responsabile della produzione di Alfa1 antitripsina e caratterizzata da bassi livelli di questa proteina nel sangue e da enfisema polmonare
• steatosi epatica non legata all’alcool , caratterizzata da accumulo di grasso nel fegato

Altri fattori di rischio sono:

• stili di vita non corretti , obesità associata a diabete , dieta non salutare, fumo di tabacco
• sesso , gli uomini sono più soggetti ai carcinomi epatici
• età , nella maggior parte dei casi il tumore insorge dopo i 60 anni
• familiarità , chi ha un caso in famiglia ha un rischio maggiore rispetto alla media

Diagnosi

Per diagnosticare il tumore del fegato è necessario, come primo atto, sottoporsi a una visita medica. In caso di sospetto, il medico potrebbe prescrivere una visita specialistica e delle indagini come, ad esempio, l' ecografia del fegato.

Nei casi di persone a rischio, come le persone con cirrosi epatica o con infezione cronica da virus dell' epatite , di solito il medico prescrive controlli periodici del fegato che vengono concordati con le persone al fine di informarle sui potenziali benefici.

I controlli periodici nelle persone a rischio sono solitamente effettuati ogni sei mesi e includono:

• ecografia del fegato , per rilevare eventuali anomalie e la presenza di noduli
• analisi del sangue , per la misurazione di una proteina, l'alfa feto proteina (AFP), associata al tumore del fegato

Ulteriori indagini comprendono:

• tomografia computerizzata ( TC ), esame che sfrutta radiazioni ionizzanti (ossia i raggi X) e consente di riprodurre sezioni tridimensionali del fegato
• risonanza magnetica , esame che usa campi magnetici e onde radio per riprodurre immagini del fegato
• biopsia , indagine che consiste nell'inserimento di un ago nel fegato attraverso la cute con il prelievo di una piccola quantità di fegato da analizzare in laboratorio per verificare la presenza di eventuali cellule cancerose
• laparoscopia , piccola incisione sulla pancia, eseguita in anestesia generale , per inserire una telecamera flessibile (detta endoscopio) che consente di osservare il fegato e la cavità addominale

A seguito di queste indagini, di solito, è possibile accertare se il tumore del fegato sia presente ed, eventualmente, verificarne lo stadio. Vi sono diversi sistemi di classificazione del tumore (si parla di stadiazione del tumore) ma la maggior parte degli specialisti preferisce il sistema combinato, ovvero una modalità che considera sia le caratteristiche del tumore stesso, sia la capacità del fegato di funzionare. Il livello generale di salute e la funzionalità del fegato rappresentano, infatti, un dato fondamentale per scegliere la migliore terapia.

Uno dei sistemi di classificazione più utilizzati nel mondo occidentale è conosciuto come Barcelona Clinic Liver Cancer ( BCLC ) e considera cinque stadi:

• stadio 0 , il tumore è inferiore ai 2 centimetri (cm) di diametro; la persona non ha sintomi e ha una funzione del fegato normale
• stadio A , il tumore è tra 2 e 5 cm di diametro, oppure sono presenti fino a 3 piccoli tumori inferiori ai 3 cm di diametro; la persona non ha sintomi e ha una funzione del fegato normale
• stadio B , sono presenti molteplici tumori nel fegato; la persona sta bene e la funzione del fegato non è danneggiata
• stadio C , il tumore ha un diametro superiore a 5 cm e/o sono presenti numerosi tumori nel fegato; la persona presenta sintomi e le funzioni del fegato non sono buone, oppure il tumore ha iniziato a diffondersi nel circolo sanguigno del fegato, nei vicini linfonodi o in altre parti del corpo
• stadio D , il fegato ha perso la maggior parte delle sue funzioni e la persona comincia ad avere i disturbi associati alla fase terminale, come la presenza di liquido nell'addome.

La stadiazione del tumore del fegato è importante per formulare una prognosi (previsione sull'andamento del tumore nel tempo) e per stabilire il piano terapeutico più efficace. Questa fase è particolarmente importante per decidere se sia possibile, o meno, procedere per via chirurgica. Nella maggior parte dei casi, i tumori del fegato non possono essere eliminati con la chirurgia.

Terapia

I trattamenti del tumore del fegato dipendono dallo stadio della malattia e dallo stato di funzionamento del fegato. Se è stato scoperto nelle prime fasi di sviluppo, può essere trattato con:

• intervento chirurgico , rimozione della parte del fegato in cui è localizzato il tumore
• trapianto di fegato , il fegato danneggiato viene sostituito da un fegato sano proveniente da un donatore
• termoablazione tramite microonde o radiofrequenza (RFA), procedura mini-invasiva che utilizza il calore per distruggere le cellule cancerose
• embolizzazione percutanea con etanolo o alcolizzazione (PEI), iniezione di alcool etilico direttamente nel tessuto tumorale, tramite un catetere posizionato attraverso la pelle, per distruggere le cellule cancerose

Solo una piccola parte dei tumori del fegato viene diagnosticata quando è in uno stadio in cui i trattamenti risultano veramente efficaci. La maggior parte delle persone scopre il tumore quando si è già diffuso nel resto del corpo. In questi casi, la chemioterapia ha lo scopo di rallentare l'avanzare della malattia e di alleviarne i sintomi. Uno dei trattamenti chemioterapici è la chemioembolizzazione (TACE, dall'inglese Transcatheter Arterial Chemoembolization ), procedura che consiste nella somministrazione del farmaco direttamente nel fegato attraverso un catetere inserito nell'arteria femorale, in modo da fargli raggiungere più facilmente il fegato tramite il circolo sanguigno epatico.

Nei pazienti in stadio BCLC-C, in cui i trattamenti chirurgici e locoregionali non sono quindi più applicabili, i pazienti vengono trattati con farmaci a bersaglio molecolare , che mirano a bloccare la crescita delle cellule tumorali inibendo gli enzimi chinasi. Queste terapie sono disponibili da circa 10 anni e comprendono il sorafenib e, più di recente, il lenvatinib che hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza dei pazienti.

Per quanto riguarda l' immunoterapia , promettenti risultati iniziali sono stati osservati con anticorpi monoclonali anti-PD1, come per esempio il nivolumab, in persone con malattia avanzata che non tolleravano, o non avevano ottenuto risultati con la terapia con sorafenib.

Tra i farmaci antiblastici, la doxurubicina rappresenta il farmaco più attivo, sebbene in un recente studio di fase III sia stato dimostrato un vantaggio da parte della terapia combinata con 5-fluorourcile/acido folico/oxaliplatino, rispetto alla doxorubicina da sola.

Un'alternativa sempre più valida per curare il tumore del fegato è il trapianto. Dati recenti mostrano che la percentuale di sopravvivenza a 5 anni di persone con tumore del fegato localizzato che subiscono un trapianto è molto superiore rispetto a quella di persone curate con terapie tradizionali (chemioterapia, radioterapia , chemioembolizzazione). La sopravvivenza a 5 anni può raggiungere l'80% nel caso di pazienti trapiantati.

Prevenzione

È importante  evitare i più comuni fattori di rischio, quali il consumo eccessivo di alcool e l'esposizione ai virus dell' epatite , soprattutto l' epatite C . Seguire un'alimentazione sana e praticare un esercizio fisico regolare, riducendo il rischio di obesità e di comparsa della steatosi epatica non alcolica, contribuiscono a prevenire la malattia.

Non è provato che i programmi di controllo periodico (detti screening ) mirati a scoprire l'epatocarcinoma migliorino la sopravvivenza. Di solito i controlli sono eseguiti sulle persone ad alto rischio (ossia persone con infezione cronica da virus dell' epatite B o virus dell'epatite C, o con epatopatia alcolica) e consistono nell' ecografia e/o nel dosaggio dell'alfa-fetoproteina.

Una misura efficace, per ridurre il rischio di contrarre il virus dell'epatite B, è risultata la vaccinazione contro  l'epatite B , che in Italia è divenuta obbligatoria per tutti i bambini. Le evidenze scientifiche riferiscono, infatti, che le persone vaccinate hanno una riduzione del 70% del rischio di cancro del fegato rispetto a quelle non vaccinate. Il vaccino, infatti, previene l'infezione e la sua cronicizzazione. Non è disponibile, invece, un vaccino per l'epatite C ma in caso di infezione cronica con questo virus è possibile contenere la replicazione virale con alcuni trattamenti farmacologici e ridurre, quindi, il rischio di uno sviluppo in senso tumorale.

In Italia, da alcuni anni, tutte le persone con epatite C possono accedere ai farmaci innovativi che, agendo direttamente sul virus, hanno mostrato una efficacia nel 97-100% dei casi, a seconda dei genotipi virali, con minimi effetti indesiderati. Restano, comunque, molto importanti le misure preventive che comprendono le analisi del sangue, degli emoderivati, degli organi e dei tessuti donati nonché le misure di controllo durante tutte le procedure mediche, chirurgiche e odontoiatriche.

Bibliografia

NHS. What is liver cancer? (Inglese)

Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Tumore del fegato

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). I numeri del cancro in Italia 2021

Mazzaferro V, Citterio D, Bhoori S, et al. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial [ Sintesi ]. Lancet Oncology . 2020; 21(7): 947-956

Link approfondimento

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Informazioni per i pazienti. Epatocarcinoma