Introduzione

L' anemia emolitica autoimmune (AEA) è una malattia caratterizzata dalla distruzione dei globuli rossi (emolisi) che vengono "attaccati" da anticorpi (auto-anticorpi, auto-Ac) diretti contro gli antigeni ( proteine ) presenti sulla loro superficie. La distruzione dei globuli rossi (eritrociti), non compensata da una maggiore loro produzione da parte del midollo, è causa dell'anemia.

L'AEA è classificata secondo la temperatura (T) ottimale ( optimum termico ) alla quale gli auto anticorpi distruggono gli eritrociti:

• AEA calda (75% dei casi): auto anticorpi caldi, appartenenti alla classe IgG, attivi ad un optimum termico di 37°C (range termico 25°-37°C). La malattia causa disturbi (sintomatica)
• AEA fredda (20% dei casi): auto anticorpi freddi appartenenti alla classe IgM, attivi ad un optimum termico di 4°C (range termico 4°-20°C), non causano disturbi significativi eccetto in caso di esposizione ad una bassa temperatura. È caratterizzata da disturbi (sintomi) stagionali che compaiono in autunno-inverno, o in specifiche condizioni quali, ad esempio, soggiorno in montagna, viaggi in aereo, ecc.; ci sono, però, auto anticorpi freddi che agiscono fino a 30°-32°C, temperatura prossima a quella corporea e, quindi, in grado di provocare dei sintomi
• AEA di tipo misto (3% dei casi): sono presenti sia auto anticorpi freddi che caldi
• emoglobinuria parossistica a frigore (2% dei casi): presenza di un auto anticorpo cosiddetto bifasico (emolisina di Donath Landsteiner), appartenente alla classe IgG, che lega i globuli rossi tra 4°-20°C e li distrugge tra 20°-37°C (azione bifasica)

Meccanismo di distruzione degli eritrociti e specificità degli auto anticorpi (Auto-Ac)

Gli auto anticorpi freddi (IgM) , una volta legati ai globuli rossi, attivano il cosiddetto c omplemento , un complesso formato da proteine che si innescano tra loro ( effetto a cascata ) fino a causare la comparsa di pori nella membrana cellulare e, quindi, la distruzione dei globuli rossi. Si verifica una emolisi intra-vascolare .

Gli auto anticorpi caldi (IgG) , hanno una minore capacità di attivazione completa del complemento e, una volta legati ai globuli rossi, li rendono “riconoscibili” alle cellule spazzino (monociti) presenti nella milza/fegato che li rimuovono dal circolo e li distruggono determinando ciò che si definisce emolisi extra-vascolare , perché avviene nella milza/fegato. Ci sono poi alcuni sotto-tipi di immunoglobuline G (IgG ₁ e IgG ₃ ) dotate anche di una forte capacità di attivazione completa del complemento e, quindi, di causare emolisi intravascolare.

Emolisina di Donath Landsteiner (DL), l'emolisina di DL è detta bifasica perché agisce in due tempi: si lega ai globuli rossi alla temperatura compresa tra 4°-20°C ed attiva il complemento tra 20°-37°C, distruggendo i globuli rossi ( emolisi intra-vascolare ).

Cause

L' anemia emolitica autoimmune (AEA) può essere primaria , vale a dire manifestarsi senza una malattia di base presente contemporaneamente; oppure può essere secondaria , ossia associata a una malattia principale coesistente.

L' AEA calda secondaria , in ordine di frequenza, si associa a:

• malattie maligne del sangue (ad esempio, leucemia linfatica cronica , linfomi, ecc.)
• malattie autoimmuni (ad esempio, lupus eritematoso sistemico "LES", artrite reumatoide , sindrome da anticorpi antifosfolipidi , rettolcolite ulcerosa , ecc.)
• farmaci (ad esempio, antibiotici , metildopa, fludarabina, chemioterapici, ecc.)
• tumori solidi
• malattie infettive

L' AEA fredda secondaria , in ordine di frequenza, si associa a:

• malattie maligne del sangue (ad esempio, leucemia linfatica cronica, linfomi, malattia Waldenstrom, ecc.)
• malattie infettive (ad esempio, infezioni virali come mononucleosi infettiva , infezione da citomegalovirus , ecc.)
• tumori solidi
• malattie autoimmuni

L' Emoglobinuria parossistica a frigore è frequente nei bambini/adolescenti e, in genere, si associa ad infezioni virali proprie dell'infanzia/adolescenza come morbillo , varicella , rosolia , mononucleosi infettiva, parotite e influenza .

Sintomi

L' anemia emolitica autoimmune (AEA) si può manifestare con i seguenti segni e sintomi:

• anemia , riduzione dell'emoglobina con aumento dei reticolociti (globuli rossi “giovani” segno di attività e compenso del midollo osseo)
• sferocitosi, i globuli rossi da discoidali assumono una forma a sfera. Riguarda l'AEA calda, per incompleta rimozione degli eritrociti da parte di in un particolare tipo di cellule, i macrofagi, presenti nella milza
• ittero , colorazione gialla della cute e della parte bianca degli occhi, per aumento della bilirubina indiretta. È più evidente nell'AEA calda
• pallore e colorazione scura delle estremità esposte a basse temperature (acrocianosi)
• aumento di dimensioni del fegato e/o della milza (epatomegalia e/o splenomegalia), più evidente nell'AEA calda per emolisi extravascolare

Classici segni di emolisi intravascolare, di frequente riscontro nell'AEA fredda, sono:

• emoglobinemia
• emosiderinuria (presenza di emosiderina e colorazione scura delle urine, "color coca-cola")
• emoglobinuria (presenza di emoglobina e colorazione delle urine tipo "lavatura di carne")

Diagnosi

L'accertamento della malattia si effettua attraverso test di laboratorio e indagini strumentali.

I test di laboratorio prevedono:

• prelievo di un campione di sangue da una vena del braccio per eseguire:
  • emocromo con conta dei reticolociti
  • aptoglobina (si riscontra una riduzione del valore)
  • bilirubina totale e frazionata (indiretta e diretta)
  • LDH (risulta un aumento più marcato in AEA fredda)
  • marcatori di infiammazione acuta: VES , PCR , pro-calcitonina, fibrinogeno, ecc.
  • striscio di sangue venoso periferico: valutazione della presenza di sferociti; valutazione di una possibile malattia maligna del sangue
  • immunofenotipo: valutazione di una possibile malattia maligna del sangue
  • screening malattie autoimmuni
• esame delle urine per ricerca di:
  • emoglobina
  • emosiderina
  • urobilinogeno

Le indagini strumentali sono effettuate per valutare la presenza di eventuali malattie associate (ad esempio, tumori solidi), di splenomegalia e/o di epatomegalia. Sono costituite da:

• ecografia
• TC , tomografia computerizzata
• RMN , risonanza magnetica nucleare

La diagnosi immunoematologica si basa su :

• test di Coombs diretto (TCD): valutazione della presenza di anticorpi e/o di “complemento” sulla superficie dei globuli rossi
• eluato : distacco degli anticorpi attaccati ai globuli rossi e valutazione della loro specificità per gli antigeni eritrocitari, in presenza di un TCD positivo
• test di Coombs indiretto : valutazione della presenza di anticorpi anti-globuli rossi nel siero e definizione della loro specificità antigenica
• determinazione dell’intervallo di temperatura (4°; 20°; 37°C e, eventualmente, 30°C e 32°C) in cui l'auto anticorpo è attivo e verifica della quantità dell'auto anticorpo presente in circolo (titolazione)
• definizione della classe dell'auto anticorpo : IgM, IgG
• test dell'emolisina di Donath Landsteiner (DL)

Terapia

La cura dell’ anemia emolitica autoimmune (AEA) può essere farmacologica, chirurgica, trasfusionale e prevede anche la plasmaferesi e cure di supporto.

Terapia farmacologica

• cortisone (AEA calda)
• anticorpo monoclonale (rituximab) anti-CD20 (antigene espresso dai linfociti B, produttori di anticorpi) (AEA calda e fredda)
• immunosoppressori (AEA calda):
  • azatioprina (imuran)
  • ciclofosfamide (endoxan)
  • clorambucil (leukeran)
• immunoglobuline endovena (AEA calda)

Chirurgia

Consiste nell'asportazione della milza (splenectomia) in AEA calda come terapia di 2 ^a linea.

Plasmaferesi

• da sola, in caso di crisi emolitiche acute o prima di un intervento chirurgico, nell'AEA fredda
• associata al trattamento farmacologico (immunosoppressori+cortisone) nell'AEA calda

Terapia di supporto : ferro, vitamina B12 e acido folico .

Terapia trasfusionale

È necessario trasfondere il meno possibile; infatti, la trasfusione implica un aumento della massa dei globuli rossi circolanti nel sangue e il possibile rischio di immunizzazione (allo-immunizzazione) della persona trasfusa (ricevente), situazioni che aggraverebbero la malattia.

È indicato trasfondere in attesa dell'effetto della terapia farmacologica e/o di pericolo di vita del malato.

I bambini con emoglobinuria parossistica a frigore , non devono essere trasfusi, se non in presenza di valori estremamente bassi di emoglobina e di pericolo di vita. È indicata un'eventuale terapia di supporto poiché i disturbi (sintomi) regrediscono con la progressiva guarigione della malattia infettiva associata.

Nelle forme secondarie occorre curare la malattia principale a cui è associata l'AEA.

Link approfondimento

Packman CH. The Clinical Pictures of Autoimmune Hemolytic Anemia . Trasfusion Medicine and Hemotherapy . 2015; 42(5): 317

Zannella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias . Haematologica. 2014; 99(10): 1547

Reali G. Trattato italiano di Medicina di Laboratorio, Sezione II: Immunoloematologia e Trasfusione; Seconda Edizione Piccin 2006

Berentsen S, Barcellini W. Autoimmune Hemolytic Anemias. New England Journal of Medicine. 2021; 385(15): 1407-1419