Introduzione

La sindrome di Werner (WS) è una rara malattia genetica, caratterizzata da invecchiamento precoce e predisposizione al cancro ( tumore ). Il primo segno è la mancanza di crescita durante la pubertà associata alla comparsa di altre significative caratteristiche:

• perdita e ingrigimento dei capelli
• raucedine e cambiamenti della pelle simili alla sclerodermia
• cataratta a tutte e due gli occhi (bilaterale)
• diabete di tipo 2
• ipogonadismo
• ulcere della pelle
• osteoporosi

Le persone con sindrome di Werner hanno un'aspettativa di vita ridotta (45-55 anni), anche se la prognosi dipende dai disturbi legati all'invecchiamento presenti e dalla loro gravità. Le cause più comuni di morte sono infarto del miocardio e cancro.

La prevalenza della sindrome di Werner varia a seconda del livello di consanguineità delle popolazioni. In Giappone, ad esempio, è compresa tra 1 caso su 20.000 e 1 caso su 40.000; in Sardegna è di 1 caso ogni 50.000, mentre negli Stati Uniti è di circa 1 su 200.000. Nelle altre popolazioni la prevalenza non è nota, ma si stima tra 1 su 380.000 e 1 su 1.000.000

In Italia, la sindrome di Werner è inserita nell'elenco delle malattie rare esenti dal costo del ticket (Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 12 gennaio 2017, Allegato 7) con il codice RC0060.

Per altre informazioni (centri di diagnosi e cura, associazioni di pazienti ecc.) sulla sindrome è possibile rivolgersi al Telefono Verde Malattie Rare (TVMR) 800.89.69.49. Il numero – a copertura nazionale e gratuito da telefoni fissi e cellulari - è attivo dal lunedì al venerdì dalle 9:00 alle 13:00.

Sintomi

Le persone con sindrome di Werner hanno caratteristiche specifiche e disturbi a carico di organi e apparati del corpo che includono:

Facies ad "uccello”

L'aspetto del viso è molto caratteristico ed è detto, appunto, a forma di uccello a causa della forma a becco del naso.

Arteriosclerosi

Le persone con la sindrome di Werner possono avere diverse forme di arteriosclerosi ; la più grave è l'arteriosclerosi dell'arteria coronaria che può portare ad infarto miocardico , che, insieme al cancro , è la causa più comune di morte.

Tumori

Le persone con sindrome di Werner hanno un rischio maggiore di sviluppare carcinomi e sarcomi anche molto rari.

Osteoporosi

L' osteoporosi si presenta in forma insolita perché colpisce soprattutto le ossa lunghe. La frattura totale o parziale dell'osso (lesioni osteolitiche) caratteristica delle articolazioni delle dita è evidenziabile con le radiografie .

Sistema nervoso

Esistono pareri contrastanti riguardo alla tipologia di coinvolgimento del cervello. Infatti, le persone con la sindrome di Werner possono presentare complicazioni a carico del sistema nervoso centrale associate all'arteriosclerosi, ma non sembrano essere particolarmente suscettibili alla malattia di Alzheimer , tipicamente legata al normale processo di invecchiamento. Non è, in genere, osservata una diminuzione della capacità di ragionamento, di attenzione, di memoria, di linguaggio (deficit cognitivi).

Declino della fertilità

La fertilità sembra diminuire subito dopo la maturità sessuale (pubertà). Ciò è associato nei maschi all'atrofia dei testicoli e nelle femmine alla probabile perdita accelerata dei follicoli primordiali nelle ovaie, sebbene i dati siano scarsi. La menopausa precoce è comune nelle donne, così come gli aborti multipli, ma sono state riportate anche gravidanze di successo. Gli uomini hanno generato figli, di solito in età più giovane rispetto alla popolazione generale.

Cause

Nella maggioranza dei casi studiati la sindrome di Werner dipende da mutazioni nel gene WRN (localizzato sul cromosoma 8p11-12) che contiene le informazioni specifiche per la produzione di una proteina coinvolta nel mantenimento dell'integrità del genoma (l'insieme di tutti i geni presenti nel DNA ).

La malattia si trasmette in maniera autosomica recessiva: affinché la malattia si manifesti è necessario ereditare dai genitori due geni difettosi, uno dalla madre e uno dal padre. Se si eredita un solo gene mutato si diventa portatori sani e non si sviluppa la malattia. Un bambino che ha due genitori portatori sani del gene mutato quindi ha il 25% delle probabilità di essere malato e il 50% di essere a sua volta un portatore sano .

La mutazione del gene può essere causata dalle cosiddette mutazioni non senso, vale a dire dal cambiamento di una molecola (il nucleotide), da inserzioni e/o delezioni (perdita di materiale genetico) del gene WRN. In circa il 90% dei casi accertati (diagnosticati) di sindrome di Werner sono state riscontrate mutazioni del gene WRN. Il restante 10% dei casi è dovuto ad altre cause (come la mutazione del gene LMNA ) ed è classificato come sindrome di Werner atipica .

Diagnosi

L'accertamento della malattia (diagnosi) si basa sulla presenza di tutti i disturbi (sintomi) principali e di almeno due aggiuntivi. All'osservazione dei disturbi fa seguito l'analisi genetica, con la ricerca delle mutazioni/delezioni nel gene WRN.

I disturbi principali sono:

• cataratta a ambedue gli occhi (presente nel 99% dei casi)
• ingrigimento precoce e/o assottigliamento dei capelli del cuoio capelluto (100% dei casi)
• malattia dermatologica caratteristica (96% dei casi)
• bassa statura (95% dei casi)

Circa il 91% delle persone con la sindrome di Werner ha tutti e quattro i disturbi principali.

I segni e disturbi (sintomi) aggiuntivi includono:

• arti sottili (presenti nel 98% dei casi)
• caratteristiche facciali tipiche (96% dei casi)
• osteoporosi (91% dei casi)
• cambio della voce (89% dei casi)
• ipogonadismo (80% dei casi)
• diabete mellito di tipo 2 (71% dei casi)
• calcificazione dei tessuti molli (67% dei casi)
• tumori (44% dei casi)
• arteriosclerosi (30% dei casi)

L'età media in cui la malattia viene accertata (diagnosticata) è attorno ai 35 anni, dato che in molte persone alcuni dei disturbi principali non si manifestano se non verso i 30- 40 anni d'età.

Test genetici molecolari

L'analisi della sequenza del gene WRN viene eseguita per prima ed è mirata all'individuazione di varianti in grado di provocare malattia (patogenetiche). Può anche essere preso in considerazione un insieme di più geni (pannello multigenico) che include il gene WRN e altri di interesse (i medici determinano quale pannello multigenico è più probabile che identifichi la causa genetica della sindrome di Werner). Test più completi (se disponibili), incluso il sequenziamento dell'esoma (insieme di tutti i geni presenti nel DNA che contengono le informazioni per la produzione di proteine ) e il sequenziamento del genoma, possono essere indicati se il test monogenico e la ricerca di delezioni geniche (e/o l'uso di un pannello multigenico che include il gene WRN) non confermano la presenza della sindrome di Werner in un individuo che, invece, ne ha tutte le caratteristiche.

Analisi delle proteine

In alcuni casi insoliti, l'analisi delle proteine può essere utile quando entrambi gli alleli WRN non possono essere identificati mediante l'analisi della sequenza. In questo caso si procede mediante analisi Western blot o immunoblot, una tecnica biochimica che permette di identificare una determinata proteina in una miscela di proteine, e che nel caso specifico mostrano l'assenza delle proteina WRN normale.

Terapia

Ad oggi, non è disponibile una cura per la sindrome di Werner. Il paziente è preso in carico da un insieme di specialisti (equipe multidisciplinare) che affrontano la alterazioni correlate alla sindrome (ulcere della pelle, diabete , patologie cardiovascolari, cataratta ) per attivare eventuali trattamenti utili alla prevenzione di ulteriori complicazioni, per esempio una dieta equilibrata, un regolare esercizio fisico e in generale uno stile di vita adeguato.

I trattamenti più appropriati per i disturbi che potrebbero comparire includono:

• trattamento aggressivo delle ulcere della pelle (cutanee) , con tecniche standard o innovative. È stata dimostrata l'efficacia del bosentan nel trattamento delle ulcere digitali in persone con sclerosi sistemica e il suo uso è stato recentemente segnalato come benefico anche nelle persone con sindrome di Werner
• utililizzo di pioglitazone e sitagliptin , risultato efficace per il controllo del diabete mellito di tipo 2
• uso di farmaci che riducono il colesterolo , in caso di livelli anomali nel sangue
• trattamento chirurgico delle cataratte oculari
• trattamento dei tumori

Oltre a una consulenza psicologica per i malati e per i loro familiari, è consigliato evitare il fumo, fare esercizio fisico regolare e controllare il peso corporeo per ridurre il rischio di arteriosclerosi .

Principali controlli raccomandati

I principali controlli da eseguire includono:

• screening per il diabete mellito di tipo 2 , almeno una volta l'anno
• profilo lipidico , una volta l'anno
• esami per l’identificazione di tumori maligni comuni nella sindrome di Werner, una volta l'anno ; esami per l'identificazione di altre manifestazioni cutanee, una volta l'anno
• visita oculistica per la cataratta , una volta l'anno
• controllo di eventuali disturbi associati ad angina pectoris , ad alterazioni delle arterie periferiche o ad alterazioni dei vasi cerebrali

Sindrome di Werner atipica

La sindrome di Werner atipica (aWS) riguarda un gruppo eterogeneo di persone con caratteristiche simili a quelle della sindrome di Werner classica ma non associate alle mutazioni del gene WRN . Un sottogruppo della sindrome di Werner atipica è dovuto alla mutazione del gene LMNA , lo stesso gene associato alla comparsa della malattia progeria sindromica di Hutchinson-Gilford .

La sindrome di Werner atipica si trasmette in forma autosomica dominante. Ciò significa che è sufficiente ereditare il gene difettoso da uno solo dei due genitori per sviluppare la malattia.

Di recente, sono state scoperte anche altre cause per la aWS con le relative modalità di trasmissione.

Sintomi e caratteristiche

La sindrome di Werner atipica si manifesta con:

• rapido invecchiamento
• bassa statura
• diradamento dei capelli
• viso "a forma di uccello"
• assottigliamento della pelle (atrofia cutanea)
• alterazioni dei muscoli ( miopatia )
• osteoporosi
• arteriosclerosi

Rispetto alla sindrome di Werner, ha un esordio più precoce (compare prima) e progredisce più rapidamente. La cataratta spesso non è presente.

Bibliografia

Oshima J, Martin GM, Hisama FM. Werner Syndrome . 2002 Dec 2 [Updated 2016 Sep 29]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019 (Inglese)

Link approfondimento

Per la sindrome di Werner

National Institutes of Health (NIH). Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Werner syndrome (Inglese)

Johns Hopkins University. OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man. Werner Syndrome (Inglese)

National Institutes of Health (NIH). National Library of Medicine. Genetics Home Reference (GHR). Werner syndrome (Inglese)

Per la sindrome di Werner atipica

National Institutes of Health (NIH). Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Atypical Werner syndrome (Inglese)