Introduzione

Il termine CAR-T è una sigla che deriva dall'inglese ( Chimeric Antigen Receptor T-cell ) e significa letteralmente "cellule T con recettore chimerico per l'antigene". Il termine sta a indicare un tipo di cellule del sistema immunitario, i linfociti T, prelevate da una persona con tumore e modificate geneticamente in laboratorio in modo da renderle capaci di attaccare il tumore una volta re-infuse nella stessa persona da cui sono state prelevate. Le CAR-T rappresentano un approccio innovativo, ma estremamente complesso, nella lotta contro il cancro .

La strategia mira a potenziare un meccanismo presente nel sistema immunitario: la capacità di un particolare tipo di cellule, i linfociti T citotossici, di attaccare cellule dell'organismo anomale (ad esempio perché infettate o perché divenute maligne). I linfociti riconoscono le cellule infettate o maligne perché queste hanno sulla loro superficie degli antigeni , ossia frammenti di virus o batteri nel caso di una cellula infetta o di proteine del tumore nel caso di una cellula maligna, non presenti nelle cellule normali. Il riconoscimento dell'antigene modificato da parte dei linfociti avviene attraverso un recettore specifico presente sulla superficie cellulare del linfocita stesso, che si adatta perfettamente all'antigene, proprio come una chiave si adatta alla sua serratura.

Nella produzione in laboratorio delle cellule CAR-T, il recettore del linfocita viene modificato in modo tale da riconoscere gli antigeni presenti sulle cellule tumorali e trasmettere al linfocita un segnale di attivazione per eliminarli. Per questa sua duplice funzione il nuovo recettore è detto chimerico .

Come si generano le cellule CAR-T

Diversamente dai farmaci tradizionali, le cellule CAR-T sono dei cosiddetti "prodotti medicinali di terapia avanzata" (PMTA) e vengono generate in maniera personalizzata ovvero utilizzando il sangue della persona che si sottopone alla terapia. Proprio per questo motivo le cellule CAR-T rappresentano una tipologia di farmaco molto più complessa, con costi molto elevati e problemi relativi alla modalità di produzione.

La produzione delle cellule CAR-T viene eseguita in strutture altamente specializzate e controllate, chiamate officine farmaceutiche per terapie cellulari. Dal sangue prelevato dal paziente che si sottopone alla terapia si separano le cellule T dalle restanti cellule del sangue. Questa procedura si definisce leucoaferesi. Le cellule T isolate vengono poi modificate geneticamente per avere sulla loro superficie il recettore CAR chimerico che riconosce l' antigene del tumore che si vuole curare. Le cellule T così ottenute vengono amplificate in laboratorio per aumentarne la quantità e poi, dopo aver superato i controlli che garantiscono sicurezza e qualità del prodotto ottenuto, vengono somministrate al paziente.

Un semplice schema sul processo per generare le cellule CAR-T è presente a questo link .

Effetti collaterali

La terapia con le cellule CAR-T può causare effetti indesiderati (effetti collaterali) rilevanti in circa un quarto delle persone trattate. Tra le reazioni più comuni vi sono:

• sindrome da rilascio di citochine , condizione che può causare febbre , vomito , dolore , abbassamenti di pressione e che, se non controllata, necessita di ricovero in unità intensive e può anche portare a morte
• encefalopatie, con emicrania , sonnolenza e confusione mentale
• infezioni batteriche o virali

Fortunatamente sono disponibili terapie per ridurre la gravità degli effetti indesiderati utilizzando diversi farmaci; ad esempio, un farmaco utilizzato per il trattamento dell' artrite (il Tocilizumab) si è dimostrato in grado di ridurre notevolmente l'entità della sindrome da rilascio di citochine.

Le terapie CAR-T autorizzate

Finora l'EMA (European Medicines Agency) ha autorizzato due terapie con le cellule CAR-T (axicabtagene ciloleucel e tisagenlecleucel) che in entrambi i casi riconoscono l' antigene CD19, presente in diversi tumori del sangue.

Axicabtagene ciloleucel è autorizzato come trattamento di persone adulte con linfomi non-Hodgkin molto aggressivi, come il linfoma diffuso a grandi cellule B o il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B. Per entrambi questi tipi di tumore, la terapia con le cellule CAR-T può essere intrapresa solo dopo che il paziente sia stato sottoposto ad almeno due terapie consolidate (non innovative come quella a cellule CAR-T) e queste abbiano terminato il loro effetto terapeutico.

Tisagenlecleucel è approvato per bambini e giovani adulti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria (cioè che non migliora con le terapie consolidate) o recidiva (che ricompare dopo il trapianto o per più di due volte dopo le terapie). Inoltre, il farmaco è stato approvato per le persone adulte con linfoma diffuso a grandi cellule B dopo che altri trattamenti consolidati non si siano dimostrati più efficaci.

Entrambe le terapie necessitano di un trattamento preventivo con la chemioterapia (che deve avvenire prima della somministrazione delle CAR -T) per favorire la persistenza e la crescita delle cellule somministrate.

Le terapie CAR-T in fase di sperimentazione

Alla luce degli incoraggianti risultati ottenuti durante gli studi clinici sulle terapie approvate, sono attualmente in corso numerose sperimentazioni su nuove terapie con le cellule CAR-T in Italia e nel mondo. Con queste sperimentazioni si cerca di ottenere un'efficacia più duratura, aumentare la sicurezza della terapia, ampliare lo spettro di tumori da curare, e semplificare il processo di produzione.

Link approfondimento

European Medicines Agency (EMA). Kymriah (Inglese)

European Medicines Agency (EMA). Yescarta (Inglese)

National Institute of Health (NIH), National Cancer Institute. CAR T cells: engineering patients' immune cells to treat their cancers (Inglese)