Introduzione

Gli antiasmatici sono farmaci utilizzati per tenere sotto controllo l' asma . Il loro impiego non consente di guarire dalla malattia ma aiuta a ridurre o prevenire i disturbi (sintomi) da essa provocati, permettendo di condurre una vita normale e attiva.

Gli antiasmatici possono essere suddivisi in due categorie:

• farmaci d’emergenza (o sintomatici) da prendere al bisogno per alleviare i sintomi causati dall'asma
• farmaci di controllo (o di fondo) da usare a lungo termine, a scopo preventivo, per ridurre le probabilità che si verifichino nuove crisi asmatiche

Gli antiasmatici sono disponibili sotto diverse forme farmaceutiche ma vengono somministrati prevalentemente per inalazione, mediante bombolette spray, autoinalatori, erogatori di polvere o nebulizzatori. La via inalatoria, infatti, permette di raggiungere direttamente i bronchi e di utilizzare dosi inferiori di farmaco rispetto a quelle necessarie per altre vie di somministrazione, riducendo al minimo gli effetti indesiderati (collaterali) nel resto dell'organismo. In casi particolari, legati alla forma e alla gravità dell'asma, gli antiasmatici possono essere presi per bocca o iniettati per via sottocutanea o endovenosa.

Gli obiettivi della terapia farmacologica sono:

• raggiungere un soddisfacente controllo dei sintomi
• consentire lo svolgimento di qualsiasi attività , comprese le pratiche sportive
• ridurre la necessità di ricorrere ai farmaci d’emergenza
• prevenire, o quanto meno contenere, il rischio di future crisi asmatiche (riacutizzazioni)
• mantenere la funzionalità polmonare e ridurre il rischio di peggioramento
• limitare il più possibile gli effetti collaterali dei farmaci , usando le dosi minime efficaci

Tipi di antiasmatici

I farmaci antiasmatici sono divisi in due classi principali e sono spesso usati in associazione tra di loro, sia utilizzandoli uno dopo l'altro sia in preparati combinati:

• broncodilatatori , rilassano e dilatano le vie aeree
• antinfiammatori , combattono lo stato di infiammazione e sensibilità delle vie aeree

La scelta dei farmaci, il loro dosaggio e la durata del trattamento vengono valutati caso per caso, in base alla gravità dell' asma e alle caratteristiche della persona, come l'età e le condizioni generali di salute. Una volta individuata la terapia appropriata, la persona asmatica è sottoposta a monitoraggio costante per valutare la risposta al trattamento intrapreso e adeguare il piano di cura all'andamento della malattia, con aumento o diminuzione dei farmaci a seconda dei casi.

Broncodilatatori

Questa classe di farmaci contrasta la chiusura dei bronchi (broncocostrizione) e i disturbi respiratori associati, inducendo il rilassamento dei muscoli contratti che circondano la parete bronchiale. La somministrazione dei broncodilatatori determina l'aumento del diametro delle vie aeree, consentendo il regolare passaggio dell'aria e il ritorno a una respirazione normale.

I broncodilatatori comprendono tre classi di farmaci:

• beta2-agonisti (beta-adrenergici)
• anticolinergici (antagonisti dei recettori muscarinici)
• teofilline (metilxantine)

Beta-2 agonisti

I beta2-agonisti sono potenti broncodilatatori, generalmente assunti per inalazione, che si distinguono in più gruppi in base alla durata dei loro effetti.

I beta2-agonisti a breve durata d’azione (Short-Acting Beta2-Agonists o SABA), come il salbutamolo e la terbutalina , agiscono entro pochi minuti dalla loro somministrazione, consentendo di risolvere le crisi respiratorie in modo rapido ed efficace. I loro effetti si esauriscono nell'arco di 3-6 ore, in base al principio attivo impiegato, per cui sono indicati come farmaci d'emergenza da utilizzare durante gli episodi asmatici per ottenere sollievo immediato dai disturbi (sintomi). I SABA sono efficaci anche nella prevenzione a breve termine dell'asma da sforzo (asma indotto da esercizio), se inalati 20-30 minuti prima dell'inizio dell' attività fisica . Studi recenti hanno messo in evidenza che il trattamento al bisogno con i soli SABA aumenta il rischio di future crisi asmatiche, anche gravi, e di mortalità per asma, perché i broncodilatatori non intervengono sull’ infiammazione responsabile dei sintomi. Le nuove linee guida internazionali sull'asma della Global Initiative for Asthma (GINA) raccomandano, quindi, l'uso dei SABA in associazione ai corticosteroidi inalatori che, invece, esercitano un'azione antinfiammatoria. L'impiego dei SABA non dovrebbe superare le 2-3 volte alla settimana. Una frequenza d’uso superiore è indice di uno scarso controllo dell'asma e richiede una rivalutazione del piano terapeutico con il proprio medico.

I beta2-agonisti a lunga durata d’azione (Long-Acting Beta2-Agonists o LABA), come il formoterolo e il salmeterolo , e i beta2-agonisti a durata d’azione ultra-lunga (Ultra-Long Acting Beta2-Agonists o Ultra-LABA), quali l' indacaterol o e il vilanterolo , consentono di prolungare la broncodilatazione, rispettivamente, per 12 e 24 ore. La lunga durata d'azione che li contraddistingue li rende in grado di controllare i sintomi asmatici diurni e notturni, prevenire a lungo termine l'asma da sforzo e ridurre il ricorso ai farmaci d'emergenza, migliorando la qualità di vita della persona. I LABA e gli Ultra-LABA devono essere usati regolarmente, in una o due dosi giornaliere, sempre in associazione ai corticosteroidi per inalazione (in un unico inalatore o in inalatori separati). Il loro impiego da soli (monoterapia), infatti, aumenta la probabilità che si manifestino gravi attacchi d'asma, anche mortali, in quanto la persona asmatica, in assenza di sintomi respiratori, potrebbe non rendersi conto dell'eventuale peggioramento della malattia.

Anticolinergici (antagonisti dei recettori muscarinici)

Gli anticolinergici , come l' ipratropio bromuro (a breve durata d'azione) e il tiotropio bromuro (ad azione prolungata), inibiscono la contrazione della muscolatura liscia bronchiale e l'eccessiva produzione di muco nei bronchi. Questi farmaci, somministrati per inalazione, hanno effetti broncodilatatori efficaci ma inferiori a quelli dei beta2-agonisti, ai quali generalmente vengono associati per ottenere una maggiore dilatazione delle vie aeree. L'ipratropio è utilizzato in combinazione con i beta2-agonisti a breve durata d'azione nel trattamento d'emergenza delle crisi acute, mentre il tiotropio è impiegato come farmaco aggiuntivo nella terapia di fondo (a lungo termine) a base di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d'azione. Gli anticolinergici vengono, inoltre, usati in alternativa ai beta2-agonisti nei casi in cui questi ultimi provochino effetti indesiderati intollerabili.

Teofilline (metilxantine)

La teofillina è un broncodilatatore dotato di proprietà antinfiammatorie, presente in natura nelle foglie del tè, nei semi del caffè e del cacao. In passato la teofillina è stata largamente utilizzata nel trattamento dell'asma ma il suo ruolo si è progressivamente ridotto con la scoperta di nuovi farmaci , più efficaci e gravati da minori effetti collaterali. Oggi, la teofillina viene prescritta principalmente come farmaco aggiuntivo ai corticosteroidi inalatori nella terapia di fondo dei casi d'asma di difficile controllo. Il suo impiego richiede l'attento monitoraggio dei livelli di farmaco presenti nel sangue (monitoraggio terapeutico) poiché dosi troppo basse di teofillina sono inefficaci, mentre dosi troppo alte sono tossiche e possono portare a convulsioni e aritmie cardiache, a volte mortali. Non essendo efficace per via inalatoria, la teofillina viene somministrata per bocca o via rettale sotto forma di supposte. La formulazione più utilizzata è quella in compresse a lento rilascio che ne prolungano gli effetti broncodilatatori fino a 24 ore e ne mantengono costante la concentrazione nel sangue, riducendo il rischio di effetti collaterali. In ambiente ospedaliero la teofillina viene somministrata per via endovenosa come farmaco d'emergenza negli attacchi gravi d'asma che non rispondono al trattamento con gli altri antiasmatici. In questi casi viene utilizzata sotto forma di aminofillina (solubile in acqua) in infusione lenta.

Antinfiammatori

Gli antinfiammatori comunemente utilizzati nel trattamento dell'asma appartengono a tre classi di farmaci:

• corticosteroidi (glucorticoidi)
• antileucotrienici (modulatori dei leucotrieni)
• cromoni (stabilizzatori dei mastociti)

Corticosteroidi

I corticosteroidi, meglio conosciuti come cortisonici o steroidi, sono i più potenti antinfiammatori disponibili.

Possono essere somministrati per via inalatoria, orale o iniettiva, a seconda della gravità dell'asma, utilizzando sempre la dose minima efficace in grado di assicurare un controllo soddisfacente dei (disturbi) sintomi e ridurre il più possibile il rischio di effetti indesiderati (collaterali).

I corticosteroidi inalatori sono considerati i farmaci di prima scelta nel trattamento a lungo termine di ogni forma di asma, sia nell’adulto che nel bambino. Vengono prescritti in presenza di frequenti crisi asmatiche e nel caso in cui sia necessario ricorrere ai beta2-agonisti a breve durata d'azione più di 2 volte a settimana. Usati quotidianamente e per un lungo periodo, i corticosteroidi inalatori riducono il rigonfiamento ( edema ) delle vie aeree, la produzione di muco e l'irritabilità dei bronchi. Inoltre, migliorano la funzione respiratoria e diminuiscono il rischio che si manifestino ulteriori crisi asmatiche, eliminando, o quantomeno riducendo, la necessità di utilizzare i farmaci d'emergenza. Il dosaggio e la durata della terapia sono in funzione della frequenza e dell'intensità dei sintomi, nonché del principio attivo impiegato. I corticosteroidi più utilizzati sono: fluticasone , flunisonide , beclometasone , ciclesonide , triamcinolone , budesonide e mometasone . Generalmente vengono somministrati una o due volte al giorno, da soli o in combinazione con altri farmaci, e possono essere impiegati in tutta sicurezza anche per diversi anni, purché dosati e inalati in maniera corretta. È molto importante che la terapia venga seguita ogni giorno e per tutto il periodo indicato dal medico anche se non si avvertono sintomi. Il mancato rispetto della cura (aderenza alla terapia), infatti, diminuisce il controllo dell’asma e aumenta il rischio di riacutizzazioni.

I corticosteroidi orali, da prendere per bocca sotto forma di compresse o sciroppi, sono riservati ai casi in cui è necessario garantire maggiori quantità di principio attivo in circolo nell'organismo. Farmaci come il metilprednisolone , il prednisolone e il prednisone , vengono utilizzati negli attacchi d'asma grave e nelle persone asmatiche che non rispondono al trattamento con il miglior regime inalatorio (a base di più farmaci utilizzati ad alte dosi). Normalmente i corticosteroidi orali vengono prescritti per brevi cicli di terapia, a causa degli effetti collaterali anche gravi correlati alla somministrazione orale a lungo termine, ma nei casi di asma grave possono essere prescritti per un periodo di tempo indeterminato. Spetta al medico stabilire se i benefici derivanti dall'uso dei corticosteroidi orali superino i rischi legati alla potenziale comparsa di effetti collaterali. In caso di trattamenti prolungati, assunzione ciclica o somministrazione di alti dosaggi, i corticosteroidi devono essere sospesi gradualmente, attraverso una progressiva riduzione delle dosi, per permettere alle ghiandole surrenali di riprendere la produzione fisiologica di cortisolo che viene bloccata dalla terapia. In ambito ospedaliero, in presenza di crisi gravi e incontrollate, i corticosteroidi vengono comunemente somministrati per via endovenosa.

Antileucotrienici (modulatori dei leucotrieni)

Gli antileucotrienici, come il montelukast , lo zafirlukast e lo zileuton , impediscono l'azione o la formazione dei leucotrieni, sostanze prodotte dall'organismo durante le reazioni infiammatorie e allergiche e che causano il restringimento e il rigonfiamento delle vie aeree. Dato che la loro azione antinfiammatoria è più debole rispetto a quella esercitata dai corticosteroidi, gli antileucotrienici sono considerati farmaci aggiuntivi nel trattamento continuativo dell'asma di lieve o moderata entità, laddove la terapia inalatoria a base di corticosteroidi non assicuri un adeguato controllo dei disturbi. Gli antileucotrienici sono indicati nella prevenzione dell'asma da sforzo ma non nel trattamento delle crisi acute, e sembrano offrire un'efficace protezione dall'asma indotto dall'aspirina e dalla rinite allergica stagionale. Essendo somministrati per bocca, gli antileucotrienici rappresentano un'utile alternativa all'uso dei corticosteroidi orali nelle persone che non sono in grado di eseguire una corretta tecnica inalatoria, come i bambini, per i quali è disponibile anche una preparazione sotto forma di compresse masticabili e granulato (montelukast).

Cromoni (stabilizzatori dei mastociti)

I cromoni, quali il sodio cromoglicato e il nedocromile sodico , impediscono il rilascio di sostanze infiammatorie nelle vie aeree da parte dei mastociti, cellule coinvolte nelle reazioni allergiche e infiammatorie. Questi farmaci, somministrati per via inalatoria nei casi di asma lieve o moderata, trovano indicazione nella prevenzione degli attacchi asmatici indotti da sforzo e da esposizione all'aria fredda o agli allergeni, sostanze in grado di scatenare una reazione infiammatoria e allergica. Al pari dei corticosteroidi inalatori e degli antileucotrienici, i cromoni devono essere usati regolarmente ogni giorno e non possono essere utilizzati come farmaci d'emergenza, dato che non consentono di risolvere le crisi in corso. Il loro uso prolungato riduce la sensibilità dei bronchi, la gravità dei sintomi e la necessità di ricorrere ai broncodilatatori. Non tutte le persone asmatiche traggono beneficio dall'uso dei cromoni ma generalmente i bambini rispondono molto bene al trattamento.

Farmaci biologici

Grazie all'ingegneria genetica è stato possibile sviluppare diversi farmaci biologici utilizzati come terapia di mantenimento aggiuntiva nel trattamento dell'asma che non risponde alle cure con i farmaci di controllo fin qui esaminati. Si tratta degli anticorpi monoclonali , simili agli anticorpi prodotti nell'organismo, che agiscono in maniera mirata contro le molecole responsabili dell'infiammazione in diverse forme di asma. Ognuno di questi farmaci è progettato per riconoscere uno specifico bersaglio molecolare e neutralizzarne gli effetti, legandosi ad esso.

L’ omalizumab si lega alle immunoglobuline E (Ig-E) circolanti nel sangue, impedendone il legame con le cellule infiammatorie (mastociti e basofili) e inibendo, di conseguenza, le reazioni allergiche in caso di esposizione a un allergene.

Il mepolizumab, il benralizumab e il reslizumab (riservato all'uso ospedaliero) bloccano l'azione dell'interleuchina 5 (IL-5), responsabile dell'attivazione e proliferazione degli eosinofili, un tipo di globuli bianchi che sostiene l'infiammazione e la reattività delle vie aeree.

Il dupilumab , invece, è diretto contro il recettore alfa della interleuchina 4 (IL-4) condiviso anche da IL-13 bloccando, quindi, il legame di entrambe le citochine IL-4 e IL-13 che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo dell'asma allergica.

Gli anticorpi monoclonali vengono somministrati per via iniettiva, sottocutanea o endovenosa ( reslizumab ), generalmente ogni 2-4 settimane. Il loro uso è riservato alle persone con asma grave e persistente, resistente agli altri farmaci, che presentino determinate caratteristiche rilevate mediante esami specifici.

L’ omalizumab, in particolare, viene prescritto alle persone con asma allergica, sensibili ad allergeni presenti nell'aria tutto l'anno (aeroallergeni perenni), come ad esempio i peli degli animali domestici, gli acari della polvere o le spore di muffe ambientali.

Oltre a migliorare significativamente il controllo dell'asma e la funzionalità respiratoria, i farmaci biologici permettono di ridurre la frequenza e la gravità delle crisi asmatiche, diminuire le dosi di corticosteroidi inalatori e, in alcuni casi, consentono di eliminare l'uso dei corticosteroidi orali.

Attualmente sono in corso diversi studi su nuovi anticorpi monoclonali rivolti contro altri bersagli molecolari implicati nei meccanismi che scatenano i disturbi dell'asma.

Effetti indesiderati (collaterali)

Gli antiasmatici, come tutti i farmaci , possono indurre la comparsa di effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino. Alcuni sono disturbi lievi e passeggeri, destinati a scomparire a mano a mano che l'organismo si adatta al farmaco, altri, invece, possono essere gravi o intollerabili e imporre l'interruzione del trattamento.

Di seguito sono riportati i principali effetti collaterali delle diverse classi di farmaci antiasmatici.

Informazioni più dettagliate sono disponibili sui fogli illustrativi che accompagnano ogni confezione di medicinale.

Broncodilatatori

• beta2-agonisti (per inalazione), raramente provocano seri effetti collaterali se utilizzati alle dosi raccomandate. I principali disturbi (sintomi) associati al loro impiego sono:
  • tremore (soprattutto a livello delle mani)
  • crampi muscolari
  • mal di testa
  • aumento del battito cardiaco ( tachicardia )
  Di solito questi sintomi durano pochi minuti, o al massimo qualche ora, e tendono a diminuire spontaneamente con la prosecuzione della terapia
• anticolinergici (per inalazione), sono farmaci sicuri e generalmente ben tollerati. I loro effetti collaterali più comuni sono:
  • secchezza della bocca
  • raucedine
  • tosse
  • mal di testa
  L'erogazione accidentale dei farmaci negli occhi, durante l'inalazione, può provocare disturbi degli occhi o della vista da segnalare immediatamente al proprio medico
• teofillina (per bocca). Gli effetti collaterali più frequenti della teofillina sono:
  • nausea
  • vomito
  • mal di stomaco
  • mal di testa
  • disturbi del sonno ( insonnia )
  • irrequietezza
  • percezione del battito cardiaco (palpitazioni)
  • aumento del battito cardiaco ( tachicardia )
  • aumento della produzione di urina
  In genere questi sintomi sono provocati da dosi troppo elevate e possono essere evitati misurando la quantità di farmaco presente nel sangue (monitoraggio terapeutico) per procedere a una riduzione del dosaggio in base ai risultati delle analisi. Qualora si manifestino gravi alterazioni del ritmo del cuore ( aritmie ) o crisi convulsive , è necessario sottoporsi a un'immediata valutazione medica. Questi sintomi potrebbero rappresentare i primi segni d'intossicazione che può portare all'arresto cardiaco o provocare danni cerebrali permanenti se non si interviene in modo rapido.

Antinfiammatori

• corticosteroidi ( per inalazione), l'uso dei corticosteroidi per via inalatoria può indurre la comparsa dei seguenti effetti collaterali:
  • infezione da funghi nella bocca e nella gola ( candidosi orale o mughetto)
  • raucedine
  • mal di gola
  Si tratta di disturbi frequenti ma non gravi che normalmente possono essere ridotti o evitati adottando semplici accorgimenti al momento della somministrazione per eliminare i residui di farmaci nella cavità orale. Basta usare un distanziatore per le bombolette spray e/o sciacquarsi la bocca o pulirsi i denti subito dopo l'inalazione. Se inalati in modo corretto e alle dosi indicate, i corticosteroidi inalatori raramente provocano effetti indesiderati che coinvolgono tutto l'organismo (effetti sistemici)
• corticosteroidi (per bocca), l'impiego dei corticosteroidi in compresse e sciroppi è associato al rischio di diversi effetti collaterali, poiché i farmaci invece di agire a livello locale, come avviene quando sono inalati, entrano in circolo attraverso il sangue e vengono distribuiti in tutto l'organismo. La somministrazione di corticosteroidi orali ad alte dosi e per periodi prolungati può provocare effetti collaterali, anche gravi, come:
  • diminuzione della densità minerale ossea ( osteoporosi )
  • aumento dell'appetito e conseguente aumento di peso
  • sbalzi dell'umore
  • ritenzione idrica
  • aumento della pressione sanguigna ( ipertensione )
  • assottigliamento della pelle e comparsa di lividi (soprattutto nei bambini e nelle persone anziane)
  • aumento della glicemia (principalmente nei soggetti diabetici o con ridotta tolleranza al glucosio)
  • aumentata suscettibilità alle infezioni (in genere nelle persone anziane o immunocompromesse)
  • cataratta (negli adulti)
  • glaucoma (nelle persone con una storia familiare di glaucoma)
  Nei bambini e negli adolescenti l'uso protratto di corticosteroidi orali a dosi medio-alte può provocare un rallentamento della crescita che, tuttavia, nella maggior parte dei casi non pregiudica il raggiungimento dell’altezza prevista in età adulta
• antileucotrienici (per bocca) , i sintomi più comuni che possono verificarsi con l'uso degli antileucotrienici comprendono:
  • dolori addominali
  • mal di testa
  • infezioni del tratto respiratorio superiore (in genere di lieve entità)
  • nausea
  • vomito
  • diarrea
• cromoni (per inalazione) , i cromoni, generalmente, provocano sintomi trascurabili, quali:
  • secchezza della bocca
  • irritazione della gola
  • alterazione del gusto o sapore sgradevole in bocca
  • tosse

  Farmaci biologici (per iniezione)

  Gli effetti collaterali più frequenti degli anticorpi monoclonali sono:
  • mal di testa
  • mal di gola
  • febbre
  • reazioni allergiche al farmaco (eruzioni cutanee, prurito, orticaria , tachicardia )
  • dolori articolari e muscolari
  • nausea, diarrea
  • reazioni nel sito di iniezione (dolore, arrossamento, prurito, gonfiore e bruciore)
  In genere, le reazioni nel punto in cui è stata praticata l'iniezione si manifestano all'inizio del trattamento e si risolvono spontaneamente nell'arco di pochi giorni.

Bibliografia

Asthma UK. Add-on asthma treatments (Inglese)

Asthma UK. Biologic therapies for severe asthma (Inglese)

Asthma UK. Theophylline (Inglese)

NHS. Asthma. Treatment (Inglese)

Link approfondimento

Global Initiative for Asthma. Strategia globale per la gestione e prevenzione dell'asma . (Aggiornamento 2019)