Introduzione

La colecisti, detta anche cistifellea, è un piccolo organo situato sotto il fegato ed è lunga circa 8-9 centimetri (cm) e larga al massimo 2-3 cm. Nella colecisti è immagazzinata la bile, ovvero un liquido di colore giallo-verde, prodotto dal fegato, che serve alla digestione e all’assorbimento dei grassi presenti nei cibi.

Durante il passaggio degli alimenti nell’intestino, la colecisti si contrae per rilasciare la bile che, scorrendo attraverso piccoli tubi detti dotti biliari , raggiunge il primo tratto di intestino dove avviene la digestione dei grassi.

Nella maggior parte dei casi, i tumori della colecisti hanno origine dalle ghiandole presenti nella mucosa che costituisce lo strato interno della parete e si distinguono in:

• adenocarcinomi non papillari (circa il 74 % dei tumori della colecisti)
• adenocarcinomi papillari (circa il 6 % di tutti i tumori della colecisti). Questi ultimi hanno in genere una evoluzione più favorevole

Più raramente, possono essere presenti altre forme di tumore , quali:

• adenocarcinoma mucinoso
• carcinoma squamoso
• carcinoma adenosquamoso
• carcinoma a piccole cellule

Esistono poi dei tumori rari che fanno parte della famiglia dei colangiocarcinomi che riguardano le vie biliari, sia internamente che esternamente al fegato, e sono:

• tumore del dotto biliare intraepatico
• tumore del dotto biliare distale o extraepatico
• tumore della confluenza , detto anche tumore di Klatskin

I tumori della colecisti e delle vie biliari o colangiocarcinoma sono più diffusi nella popolazione femminile (rapporto donne/uomini = 2:1,5), con un'età media pari a 65 anni alla comparsa della malattia. Ogni anno in Italia vengono in media diagnosticati circa 3 casi di tumore della colecisti ogni 100.000 uomini e circa 5 ogni 100.000 donne. I tumori delle vie biliari sono più rari dei tumori della colecisti e rappresentano circa l’1 % del totale dei tumori diagnosticati negli uomini e l'1,5 % di quelli nelle donne. Il Registro Tumori (AIRTUM) ha stimato, per il 2017, 2.100 casi di tumore a colecisti e vie biliari negli uomini e 2.400 nelle donne.

Sintomi

Spesso i sintomi causati dal tumore della colecisti si verificano quando la malattia è in una fase già avanzata.

Il sintomo specifico della presenza del tumore, e anche il più comune, è il colorito giallo della pelle e degli occhi ( ittero ), accompagnato o meno dal prurito della pelle. L’ittero dipende dal fatto che la massa tumorale impedisce alla bile di riversarsi nell’intestino.

Altri sintomi frequenti ma comuni anche ad altre malattie sono:

• dolore sordo nella parte in alto e a destra dell’addome
• nausea e vomito
• ingrossamento della colecisti

Sintomi meno frequenti sono:

• perdita di appetito
• perdita di peso
• gonfiore addominale

Nel caso del colangiocarcinoma, oltre ai sintomi descritti per il tumore della colecisti, se ne possono verificare altri comuni ad altre malattie, quali:

• colore pallido delle feci
• colore scuro delle urine
• stanchezza persistente e sensazione di malessere
• dolore alla pancia
• febbre e brividi

Cause

Ad oggi sono stati identificati alcuni fattori di rischio, cioè condizioni che possono favorire lo sviluppo del tumore alla colecisti o alle vie biliari, che sono:

• calcoli biliari e/o infiammazione cronica del dotto biliare (presenza da lungo tempo di calcoli di calcio e colesterolo o di bilirubina ; colangite cronica; colangite sclerosante )
• colecisti a “porcellana ” (un ispessimento della parete della colecisti a causa delle calcificazioni)
• adenomatosi o poliposi ghiandolare della colecisti
• cisti congenite delle vie biliari
• anormalità nella congiunzione del dotto biliare con il dotto pancreatico (giunzione bilio-pancreatica)
• obesità
• dieta ricca di carboidrati e povera di fibre , con elevati livelli di glucosio nel sangue
• esposizione a sostanze chimiche , come diossina e fumo
• infezione da virus dell’ epatite B o C , specialmente nel caso del colangiocarcinoma intraepatico che si sviluppa all’interno del fegato
• malattie genetiche ereditarie come la sindrome di Lynch (sindrome del tumore del colon retto non poliposo) o la papillomatosi biliare multipla, oppure una storia familiare per il tumore della colecisti o delle vie biliari

Diagnosi

Il tumore della colecisti è un tumore difficile da diagnosticare a causa dei sintomi che determina e che, generalmente, sono comuni ad altre malattie.

Il primo passo per scoprire un tumore della colecisti consiste nel sottoporsi a una visita del medico di medicina generale che valuterà i sintomi presenti e prescriverà degli esami del sangue, tra cui il dosaggio di alcuni enzimi del fegato come le transaminasi, le gamma-GT e la fosfatasi alcalina . Inoltre, il medico potrà richiedere la ricerca nel sangue di due marcatori tumorali: CEA e CA19-9 i quali, nel caso risultino aumentati, potrebbero far sospettare un tumore addominale, sebbene tali marcatori tumorali possano risultare positivi anche in presenza di infiammazione .

Vi sono oggi numerose indagini in grado di aiutare il medico a fare diagnosi di tumore della colecisti.

Gli esami più comuni includono:

• ecografia addominale , utilizza gli ultrasuoni per ottenere una immagine dell’interno del corpo e scoprire eventuali alterazioni a livello degli organi da indagare. Se l’esame risulta negativo, pur in presenza di sintomi clinici, il medico ricorrerà a ulteriori approfondimenti con altri strumenti
• tomografia computerizzata ( TC ), sfrutta i raggi X per ottenere un’immagine molto dettagliata degli organi da esplorare; è utilizzata per accertare la presenza di un tumore ma anche di eventuali metastasi , cioè la diffusione del tumore a distanza in altri organi
• risonanza magnetica ( RMN ): si basa sul principio fisico della risonanza magnetica nucleare che consente di effettuare in modo non invasivo lo studio accurato di qualsiasi parte interna dell’organismo
• angiografia e colangiografia, prevedono l'uso di raggi X e l'iniezione di un mezzo di contrasto all'interno dei vasi sanguigni (angiografia) o dei dotti biliari (colangiografia). L'angiografia si effettua mediante l’inserimento di un sottile tubicino (detto catetere) nell'arteria femorale, all’altezza dell'inguine, per poi farlo risalire nell'aorta fino a raggiungere l'arteria che porta sangue all'organo oggetto dello studio (per il fegato è l'arteria epatica). La colangiografia , invece, consiste nell'iniezione del mezzo di contrasto mediante puntura del fegato attraverso la parete addominale e l'inserimento del catetere in un dotto biliare intraepatico, grazie al quale è possibile effettuare anche prelievi di tessuto
• colangiografia retrograda endoscopica (ERCP): un tubo flessibile del calibro di circa 1 centimetro (detto endoscopio) viene inserito dalla bocca e fatto passare attraverso l’esofago e lo stomaco fino al duodeno a livello della valvola, la papilla di Vater, che rappresenta la porta di comunicazione tra il dotto biliare e il duodeno. Da lì l’endoscopio raggiunge il dotto biliare per effettuare colangiografie con mezzo di contrasto e prelievi di tessuto
• ecoendoscopia , un endoscopio, dotato di una sonda ecografica all'estremità, viene introdotto dalla bocca fino allo stomaco e al duodeno, dove permette di studiare ecograficamente le strutture adiacenti e in particolare il pancreas, le vie biliari, il dotto epatico e la colecisti. Grazie all'uso di aghi flessibili che passano attraverso la parete dello stomaco o del duodeno è possibile anche effettuare, sotto diretto controllo ecografico, prelievi di tessuto per definire la natura del tumore
• colangioscopia e colangioecografia, sono tecniche che utilizzano sottili cateteri che hanno all'estremità, rispettivamente, una fibra ottica o una microsonda per ecografia. Il catetere può essere introdotto attraverso un endoscopio per ERCP, oppure utilizzando l'accesso di una colangiografia percutanea. Una volta inserito il catetere nel dotto biliare è possibile visualizzare la superficie interna del dotto stesso (colangioscopia) o la struttura ecografica della parete del dotto (colangioecografia)
• PET o tomografia a emissione di positroni, consente di misurare il metabolismo delle cellule. La PET utilizza una forma di zucchero (il glucosio) radiomarcato come sostanza di contrasto. Il glucosio radiomarcato viene incorporato dalle cellule e visualizzato grazie a specifici scanner. Un maggiore livello di incorporazione è indice di un metabolismo più elevato, tipico di molti tipi di tumori. La PET è molto utile per verificare la presenza di metastasi a distanza e nei linfonodi e per scegliere il trattamento più adatto
• biopsia , consiste in un prelievo di tessuto che verrà poi analizzato per la ricerca di cellule tumorali. Nel caso gli esami precedenti abbiano evidenziato la presenza di un tumore della colecisti o delle vie biliari, non è obbligatorio procedere a una biopsia prima dell'asportazione chirurgica dell'organo. Al contrario, in caso di tumore non operabile, la biopsia è importante perché permette di scegliere una terapia farmacologia più adatta. Il prelievo può essere effettuato sia attraverso la pelle, con un ago che viene introdotto sotto guida ecografica o della TC; sia attraverso dispositivi introdotti per bocca o attraverso la pelle. In queste ultime due circostanze si tratta più spesso di raschiamento ( brushing ) delle pareti del dotto biliare allo scopo di raccogliere cellule o frammenti di tessuto. La biopsia ha rilevanza soprattutto se positiva, cioè se conferma la diagnosi di tumore, mentre un risultato negativo, cioè non sono state rilevate cellule tumorali, potrebbe anche dipendere dalla parte di tessuto che è stata analizzata
• laparoscopia esplorativa , intervento chirurgico che serve a visualizzare gli organi addominali. Si effettua in anestesia generale , inserendo nella pancia tramite una piccola incisione una telecamera dotata di una fonte luminosa detta laparoscopio. Durante l’esplorazione laparoscopica è possibile anche prelevare campioni di tessuto con l’ausilio di pinze lunghe e sottili. La laparoscopia esplorativa è molto utile per determinare la diffusione del tumore della colecisti o delle vie biliari anche ad altre zone circostanti

La diagnosi del tumore della colecisti o delle vie biliari comprende sempre anche l’informazione di quanto il tumore sia esteso, ovvero la stadiazione del tumore ( Video ).

Il primo stadio di tumore della colecisti, chiamato carcinoma in situ , è lo stadio 0. In questo caso il tumore è solo nell'epitelio (lo strato interno della cistifellea) e non è cresciuto verso gli strati più esterni della cistifellea.
Gli stadi successivi vanno dallo stadio I fino allo stadio IV . Di norma, minore è il numero, minore è la diffusione del tumore.

In dettaglio:

• stadio I, indica un tumore diffuso oltre lo strato epiteliale, verso i tessuti più esterni dell’organo ma che non si è diffuso nei linfonodi adiacenti
• stadio II , il tumore è cresciuto fino a invadere gli strati più esterni dell’organo ma non ha intaccato altri tessuti o organi adiacenti come il peritoneo (il rivestimento della cavità addominale) e il fegato o è presente solo in pochi linfonodi
• stadio III , il tumore è cresciuto oltre la sierosa (la copertura più esterna della cistifellea) e/o ha raggiunto il fegato o altri organi adiacenti come lo stomaco , il duodeno, il colon , il pancreas o i dotti biliari o i linfonodi. Non si è diffuso ad aree distanti
• stadio IV , il tumore ha intaccato diversi organi adiacenti o vasi sanguigni o molti linfonodi o organi distanti quali il polmone

L’aspettativa di vita per la persona con tumore dipende dallo stadio del tumore. A uno stadio più basso corrisponde una evoluzione più favorevole, ovvero una maggiore sopravvivenza.

Il tumore può recidivare, ossia ripresentarsi nel tempo anche dopo aver effettuato una terapia che è risultata efficace; il tumore può ripresentarsi nello stesso organo o in un altro organo a distanza (tumore metastatico) e anche nella stessa zona dove era stato rimosso chirurgicamente.

Terapia

È estremamente importante conoscere lo stadio del tumore per decidere quale terapia sia la più indicata tra le diverse opzioni:

• chirurgia
• chemioterapia
• radioterapia

Inoltre, è altrettanto importante valutare la tipologia del tumore e le condizioni generali di salute della persona ai fini della scelta del trattamento (leggi la Bufala ).

Terapia chirurgica

• tumore della colecisti, quando il tumore è nella fase iniziale la terapia consiste nella operazione chirurgica per rimuovere la colecisti (detta colecistectomia) e, in base allo stadio della malattia, asportare anche la parte del fegato che è a contatto con la colecisti, i linfonodi e una parte delle vie biliari
• colangiocarcinoma intraepatico, l’operazione chirurgica consiste nella rimozione del tumore più una porzione variabile del fegato sano, che non deve superare il 70% del volume totale per essere compatibile con la vita. Tale operazione è possibile a condizione che l’organo sia in buono stato di salute, ovvero senza steatosi o cirrosi e in assenza di trattamenti precedenti di chemioterapia prolungata nel tempo. La porzione di fegato sano da asportare viene pianificata prima dell’operazione, sulla base delle immagini della TC o della risonanza magnetica elaborate da un software apposito. Ovviamente, se il fegato non è in buone condizioni sarà minore la porzione di volume asportabile. Infatti, il rischio di una asportazione troppo estesa può essere quello di una insufficienza epatica post-operatoria. Nel caso fosse necessaria una rimozione estesa, si può preparare il fegato attraverso la occlusione (detta embolizzazione), per via percutanea o chirurgica, del ramo della vena che porta sangue alla porzione da togliere; così facendo nell’arco di qualche settimana si avrà un aumento del volume della porzione ancora vascolarizzata che andrà a compensare la parte mancante
• tumore della confluenza (o di Klatskin), l’operazione chirurgica è molto complessa e comprende la rimozione di una porzione rilevante di fegato oltre al dotto biliare e alla colecisti. I dotti biliari rimanenti devono poi essere ricollegati all’intestino. L’intervento può causare molte complicazioni, per cui non sempre può essere effettuato
• tumore del dotto biliare distale, poiché questo tumore si sviluppa vicino al pancreas e al duodeno, l’operazione chirurgica dovrà asportare anche parte di questi organi. Tale intervento, quindi, è complicato dal fatto che si devono fare diverse nuove giunzioni tra i visceri. Una cura efficace, in alcune persone altamente selezionate, potrebbe essere il trapianto di fegato prelevato da un donatore, in associazione alla radioterapia ( Video )

Chemioterapia

La chemioterapia ( Video ) non risulta molto efficace nella cura del tumore alla colecisti o delle vie biliari intra- o extra-epatiche. Generalmente, viene somministrata dopo la rimozione chirurgica del tumore come coadiuvante per la prevenzione di ricadute che, tuttavia, restano possibili qualora cellule cancerose, anche pochissime, siano rimaste nel circolo sanguigno.

Terapie palliative

Sono utilizzate per alleviare i sintomi causati dal tumore in fase avanzata, sia dopo una operazione chirurgica, sia in caso di tumore non operabile. Per esempio, se un tumore in stadio avanzato impedisce il passaggio della bile nelle vie biliari, la terapia palliativa consisterà nell’effettuare un bypass oppure nell’inserire, per via endoscopica, tubi di plastica o di metallo espandibili direttamente nei dotti biliari coinvolti dal tumore in modo da ristabilire il passaggio della bile nei dotti stessi.

Trial clinici

Sono in corso sperimentazioni cliniche (trial clinici), ancora in fase del tutto preliminare, su poche persone selezionate, utilizzando farmaci basati sulla stimolazione delle difese immunitarie del paziente contro il tumore ( immunoterapia ); si tratta di farmaci che, ad esempio, vengono usati nel trattamento di altri tipi di tumore e che hanno dato risultati positivi. Questo tipo di sperimentazione dipende molto dalla scoperta di nuovi marcatori genetici che caratterizzino il colangiocarcinoma o altro tumore epatico e che possano portare a una terapia antitumorale sempre più di precisione, ovvero specifica per ciascuna persona.

Prevenzione

Non esistono strategie di prevenzione specifiche per i tumori della colecisti o delle vie biliari. Tuttavia, limitare i fattori di rischio evitabili, come il sovrappeso, il fumo, l’alcol e l'esposizione a sostanze chimiche, come la diossina , può contribuire a ridurre la probabilità di sviluppare questi tipi di tumori. In particolare, la vaccinazione contro il virus dell' epatite B può ridurre il rischio di insorgenza del colangiocarcinoma. Non esistono al momento consolidate procedure di controlli ma è importante che le persone con malattie infiammatorie delle vie biliari vengano sottoposte a un rigoroso programma di monitoraggio mirato a scoprire il tumore nelle fasi iniziali.

Bibliografia

Associazione Italiana Malati di Cancro, parenti e amici (AIMAC). Tumore alla colecisti

Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Tumore della cistifellea e delle vie biliari

Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Tumori delle vie biliari . Linee guida 2019

Link approfondimento

Fondazione Umberto Veronesi - per il progresso delle scienze. Magazine. Come si cura la calcolosi del fegato?

Fondazione Umberto Veronesi - per il progresso delle scienze. Magazine. Scoperti i geni responsabili del tumore delle vie biliari

Oncoinfo. Istantanee di oncologia medica. Tumori delle vie biliari, è arrivata l'era della medicina di precisione?

Rizvi S, Khan SA, Hallemeier CL, Kelley RK and Gores GJ. Cholangiocarcinoma - evolving concepts and therapeutic strategies . Nature reviews clinical oncology . 2018; 15: 95-111